Studie des Monats: November 2023 

BiTEs (Bispecific T-Cell-Engagers) sind eine weitere, relativ neue Option in der Therapie von rezidivierendem oder refraktärem MCL. BiTE-Antikörper binden einerseits an ein Oberflächenprotein der T-Zellen (CD 3), andererseits an ein Zielmolekül, das (auch) auf MCL-Zellen exprimiert wird, etwa CD19 oder CD20. Bei dieser Form spezifisch vermittelter Immunabwehr gibt es gewisse Nähen, allerdings auch Unterschiede zum Wirkprinzip der CAR-T-Zelltherapie. Gemeinsam ist beiden etwa, dass sie auch dann noch wirksam sind, wenn (gewöhnlich in der Zweitlinie eingesetzte) BTK-Inhibitoren versagen.
Eine weitere, allerdings unerfreuliche Gemeinsamkeit beider Therapien ist ihre relativ hohe Toxizität. Eine hohe Bedeutung für den Einsatz von BiTEs in der Praxis dürfte daher insbesondere ein erfolgreiches Management des Zytokinfreisetzungssydrom (CRS) gewinnen, das als sehr häufige und gefährliche Nebenwirkung beim Einsatz von BiTEs auftritt. Und in dieser Hinsicht erzielt die hier besprochene Phase 1/2-Studie mit dem CD3xCD20-BiTE Glofitamab nicht nur einen (relativen) Erfolg, sondern auch einen interessanten Zusatzeffekt.
 
Phillips, T., Dickinson, M., Morschhauser, F., et al. Glofitamab monotherapy induces high complete response rates in patients with heavily pretreated relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Presented at the 2023 Society of Hematologic Oncology (SOHO) Annual Meeting; September 6–9, 2023; Houston, TX. Abstract MCL-467.
 
Das in dieser Studie getestete Glofitamab hatte einen sehr hohen Grad an Wirksamkeit, so wie ihn auch schon der erste bei r/r MCL eingesetzten CD3xCD19-BiTE, Blinatumomab, zeigte. Tatsächlich sind die erzielten Werte für Glofitamab wohl noch ein wenig besser. Der wahrscheinliche Grund hierfür liegt in einer Besonderheit des Studiendesigns: die Studie testet - gewissermaßen durch die Hintertür - in Wahrheit eine (wirkungsvollere) Kombinationstherapie, die paradoxerweise aber weniger Nebenwirkungen - jedenfalls im CRS-Management - als eine Monotherapie hervorruft. Das funktioniert, weil das Wirkprinzip beider verwendeter Substanzen (Glofitamab und Obinutuzumab) zumindest ähnlich ist und so, obwohl dadurch die akkumulierte Dosis ansteigt, diese jedoch in schonenderer Weise, nämlich sukzessive, zum Einsatz kommt. Für die antitumorale Wirkung aber addieren sich die Effekte der verwendeten Substanzen. 
Das zeigt sich eindrucksvoll in der Gruppe der Patienten, die eine Vorbehandlung mit einer hohen Dosis des monoklonalen CD20-Antikörpers Obinutuzumab (2000 mg) erhielten. Hier gab es eine Ansprechrate von 90,5% und eine Komplettremission bei 81% der Studienteilnehmer. (Bei einer Vorbehandlung mit 1000 mg waren es lediglich 75% und 62,5%.) 
Ein hoher Prozentsatz der Studienteilnehmer war mit BTK-Inhibitoren vorbehandelt worden und auch hier ließ sich der oben beschriebene Effekt beobachten, je nachdem, wie hoch die Dosierung von Obinutuzumab in der Vorbehandlung war. Bei einer Dosis von 1000 mg lag die Ansprechrate bei 63,6% und die Rate der Komplettremissionen bei 54,5%. Wurden hingegen 2000 mg Obinutuzumab vorab verabreicht, stiegen die Werte auf 84.6% and 76.9% an.
Das klingt erst einmal nach vielversprechenden Behandlungsergebnissen - allerdings lässt sich über die Langzeiteffekte noch zu wenig sagen. Immerhin ist eine herstellerfinanzierte Phase-3-Studie zu Glofitamab in r/r MCL in Planung, was darauf schließen lässt, dass seitens des Herstellers (Genentech) mit langanhaltenden Remissionen und - wie wir hinzufügen dürfen - einer erfolgreichen Vermarktung gerechnet wird. Ob nun Glofitamab tatsächlich den erhofften Stellenwert eines "game changers" in der Therapie des BTK-Inhibitor-resistenten MCL annehmen kann, bleibt abzuwarten. Die Goldgräberstimmung im Bereich der Immuntherapien aber sollte jedenfalls anhalten. Weitere klinische Studien zu BiTEs dürften daher im Dezember 2023 auf dem jährlichen Kongress der "American Society of Hematology" vorgestellt werden. Und, ähnlich wie bei CAR-T-Zelltherapien, wird es dabei wohl nicht nur um Fragen der (vordergründigen) Wirksamkeit gehen, sondern auch um die Minderung und das erfolgreiche Management von Nebenwirkungen. Unter Bezugnahme hierauf wird sich in den nächsten Jahren besser einschätzen lassen, an welcher Stelle der Therapieverlaufs BiTEs am sinnvollsten eingesetzt werden können.
Erfahrungen mit dem ersten bei r/r MCL verwendeten CD3xCD19-BiTE Blinatumomab zeigen jedenfalls, dass auch bei Patienten, die bereits mit einer CAR-T-Zelltherapie vorbehandelt waren, mit BiTEs immer noch gute Erfolgsaussichten bestehen. Für CD3xCD20-BiTEs wie Glofitamab oder Epcoritamab dürfte das ebenfalls gelten. 
 

Studie(n) des Monats: Oktober 2023

Wieder einmal ein Follow-up, diesmal mit neun Jahren Beobachtungszeit im Anschluss an eine chemotherapeutikafreie Erstlinientherapie:

 
Samuel Yamshon et al., Nine-year Follow-up of Lenalidomide Plus Rituximab as Initial Treatment for Mantle Cell Lymphoma, in: Blood advances, September 8, 2023.

Diese Studie bezieht sich auf den 'Klassiker' der chemotherapiefreien Behandlung von MCL, eine Kombination von Rituximab und Lenalidomid (häufig mit R² oder LR abgekürzt), gefolgt von einer Erhaltungstherapie. Auch wenn in jüngerer Zeit eher Kombinationen wie Ibrutinib und Rituximab (IR), Ibrutinib und Venetoclax (IV) oder auch Dreifachkombinationen (IRV) getestet wurden, lohnt sich doch der Blick zurück auf die 'historische' Vorläuferstudie. Denn die kurzgefassten Ergebnisse ihres 9-jährigen Follow-ups (OR bei 92%, CR bei 66%, PFS bei 51%, OS bei 66%) zeigen, dass bereits R² ohne weiteres mit Chemotherapien (ohne Stammzelltransplantation) mithalten kann - und zusätzlich zeigt die Studie, dass eine optionale Beendigung der LR-Erhaltung nach 3 Jahren bei MRD-Negativität ohne Nachteile für PFS oder OS möglich war.
Leider war die Studie mit 36 Personen verhältnismäßig klein und zusätzlich fällt zu Ungunsten ihrer Repräsentativität auf, dass an ihr keine Patienten mit blastischer odet pleomorpher Zytologie teilnahmen. Andererseits starb ein Patient an einer Covid-19-Infektion und zwei weitere stoppten aufgrund der Befürchtung einer Infektion die  Erhaltungstherapie, so dass man alles in allem sagen kann, dass die Zahlen zu PFS und OS zumindest keineswegs gänzlich 'aus der Luft gegriffen' erscheinen. Als Empfehlung für eine zusätzliche Option für eine Erstlinientherapie zumindest bei indolenten Patienten dürfte es reichen.
Doch sehen wir noch ein wenig über den Tellerrand hinaus. In der PDF-Fassung der besprochenen Studie werden zusätzlich Kurzergebnisse mehrerer Studien aufgelistet, die unterschiedliche chemotherapeutikafreie Kombinationen testen, darunter auch zwei der von mir besprochenen "Studien des Monats Dezember 2022", deren Ergebnisse allesamt vielversprechend sind. Dennoch fehlt hier noch ein längeres Follow-up, das in der R²-Studie hingegen vorliegt, was sie zum einstweiligen Kronzeugen dafür macht, wenn es um die Frage nach der letztlichen Effektivität chemotherapeutikafreier Erstlinientherapien geht.
Steht die Chemotherapie in der MCL-Erstlinienbehandlung schon bald vor ihrer Ablösung? Möglicherweise. Denn zur Zeit laufen auch zwei Phase-III-Studien: ENRICH und MANGROVE (ISRCTN11038174/ NCT04002297), die im direkten Vergleich die Effizienz eines BTK-Inhibitors (Ibrutinib bzw. Zanubrutinib) plus Rituximab mit einer Chemoimmuntherapie überprüfen.
Während die Ergebnisse dieser Studien allerdings noch ausstehen, wollen wir einen weiteren Blick auf eine zur Zeit ebenfalls noch laufende Studie zu werfen, die den Vergleich Chemoimmuntherapie vs. chemotherapeutikafreie Therapie auf die (vorläufige) Spitze treiben könnte.

Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Revlimid (ViPOR) in Relapsed/​Refractory B-cell Lymphoma. ClinicalTrials.gov ID NCT03223610
 
Unter dem Akronym "ViPOR" wurde hier so ziemlich alles, sagen wir einmal leger: 'zusammengekippt', was sich bisher im Rahmen chemotherapeutikafreier Medikation bewährt hat. Man hat im Grunde immer schon darauf gewartet. Und es gibt auch schon Zwischenergebnisse einer kleinen r/r-Mantelzelllymphom-Kohorte von 13 Teilnehmern (von denen allerdings nur 11 in die Auswertung gelangten). Doch 100% Ansprechrate bei 80% Komplettremissionen sind sicherlich ein vielversprechender Anfang. Weitere Zwischenergebnisse, etwa in einer Präsentation auf dem ASH im Dezember 2023, werden zeigen, wie dauerhaft diese Remissionen sind. Eine gute Nachricht in jedem Fall ist, dass sich die Toxizität des ViPOR-Schemas als niedriger als erwartet herausstellte. Und das lässt Raum für die Vermutung, dass über kurz oder lang noch ein oder zwei weitere Inhibitoren (-ib) oder monoklonale Antikörper (-mab) einem chemotherapeutikafreien Cocktail hinzugefügt werden könnten, ohne dass damit dessen Toxizität die einer Chemoimmuntherapie übersteigen sollte. 
Die heißesten Kandidaten hierfür wären zur Zeit - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - 
PI3K-Inhibitoren (etwa: Idelalisib), CDK4/6-Inhibitoren (etwa: Palbociclib), PARP-Inhibitoren (etwa: Olaparib), mTOR-Inhibitoren (etwa: Temsirolimus), Proteasom-Inhibitoren (etwa: Bortezomib), HDAC-Inhibitoren (etwa: Vorinostat), ROR1-monoklonale Antikörper (etwa: Zilovertamab). Dazu kommt, dass demnächst verbesserte BTK-Inhibitoren anstelle von Ibrutinib in Kombinationstherapien verwendet werden dürften, etwa Zanubrutinib oder Pirtobrutinib. 
Allerdings: welche der genannten (oder weiterer) Substanzen letztlich zum Einsatz kommen werden, lässt sich kaum absehen, da neben erwarteten positiven Kombinationseffekten immer auch - und hier gilt das Prinzip "trial and error" - mit einer unerwarteten inakzeptablen Toxizität gerechnet werden muss. 
Aus diesem Grund wohl verzichtete die ViPOR-Studie vorsichtshalber auch auf jede Form zusätzlicher Erhaltungstherapie. Sollten die erzielten Remissionen sich nun als dauerhaft herausstellen, könnte es dabei bleiben. Umso deutlicher könnte dann der Vorteil einer chemotherapeutikafreien Medikation gegenüber einer 'traditionellen' Chemoimmuntherapie nicht erst in der Zweit-, sondern auch in der Erstlinie, sichtbar werden. 
 

Studie des Monats: September 2023

C. Sarkozy et al.: Very long-term follow-up of rituximab maintenance in young patients with mantle cell lymphoma included in the LYMA trial, a LYSA study, in: Journal of Clinical Oncology, Volume 41, Issue 16 suppl. (2023).
 
Manchmal sind es gar keine neuen Studien, die neue Erkenntnisse bringen, sondern das geduldige Abwarten darauf, ob aktualisierte Daten in längerfristigen "Follow-ups" frühe Evaluationen und Abschätzungen bestätigen. Zuweilen sieht man erst im Nachhinein etwas, was einer bloßen Extrapolation früher Ergebnisse entgehen musste. Der Idealfall eines solchen Langzeit-Follow-ups wäre etwa die Beobachtung in einer Therapiestudie, dass Studienteilnehmer ab einem bestimmten Zeitpunkt überhaupt kein Rezidiv mehr erleiden, sich also ein Plateau der PSF-Kurve ausbildet. (So dass erst ein weiteres, verlängertes Follow-up genauere Auskunft darüber geben können, ob dieses Plateau nicht doch wieder in einen längerfristigen Abwärtstrend übergeht.) 
Hier soll es allerdings um ein anderes Thema gehen: die genauere Bestimmung des "overall survival" (OS), die im besonderen Interesse langfristiger Follow-ups liegt. Wenn mediane Überlebenszeiten zehn Jahre deutlich übersteigen, dann kann man in kurzfristiger angelegten Vergleichsstudien zwar Prozentsätze des Gesamtüberlebens nach einem bestimmten Zeitraum angeben, aber die Unterschiede, die sich hier ergeben, sind oft weniger aussagekräftig, als es zunächst erscheint. Das längerfristige Follow-up zur Rituximab-Erhaltung (vs. Beobachtung) in der LYMA-Studie zeigt das eindrucksvoll. 
Während die frühen Ergebnisse der LYMA-Studie nicht nur auf ein signifikant höheres PFS, sondern auch auf eine signifikante Lebensverlängerung schließen ließen, ziehen die aktualisierten Daten des 7-Jahre-Follow-ups eben diese Hypothese wieder in Zweifel. Allenfalls ein Trend zugunsten eines höheren OS ist noch zu erkennen. Der Grund ist einfach benannt: Wer zuvor mit Rituximab-Erhaltung behandelt wurde, hat - gegenüber der bloßen Beobachtung - nach einem Rezidiv weitaus schlechtere Überlebensaussichten (1,1 Jahre vs. 4,6 Jahre), so dass sich der (auch weiterhin existierenden) 'Vorsprung' durch längere Progressionsfreiheit bei Rituximab-Erhaltung im OS weitgehend nivelliert. Gerade weil Rezidive unter Rituximab-Erhaltung im früheren Untersuchungszeitraum verhältnismäßig selten stattfanden, konnte erst das längere Follow-up die dann schlechteren Aussichten dieser Patienten im OS nach Rezidiv - gegenüber der Vergleichsgruppe - ans Tageslicht bringen. 
Diese Ergebnisse werden zumindest all diejenigen trösten, die in der Erstlinie noch ohne Rituximab-Erhaltung behandelt wurden. Einen signifikanten Überlebensnachteil haben sie dadurch nicht erlitten.  Gleichwohl könnten die Ergebnisse unserer "Studie des Monats" einen differenzierteren Umgang mit der Frage "Rituximab-Erhaltung: ja oder nein" eröffnen. Eine Abwägung wird dann stärker berücksichtigen müssen, dass zugunsten eines besseren PFS und eines wahrscheinlich immer noch leichten, wenn auch nicht mehr signifikanten Gesamtüberlebensvorteils eine höhere Infektanfälligkeit unter Rituximab in Kauf zu nehmen ist. Das kann vertretbar sein, muss aber - im individuellen Einzelfall - auch gewollt werden. Die Studie betont zwar, dass aufgetretene Infekte nicht zu einem erhöhten Todesfallrisiko führten, aber betrachtet für die Immunsupression unter Rituximab-Erhaltung vor allem den Zeitraum noch vor der Corona-Epidemie... Vielleicht gäbe es aber angesichts des Dilemmas, dass Rituximab gerade dadurch wirksam ist, indem es - als eine mit der Hauptwirkung verknüpfte Nebenwirkung - eine geschwächte Immunabwehr schwächt, aber auch noch einen "Kompromissvorschlag", der auf das Behandlungsschema der 2006 veröffentlichten wegweisenden "MCL2-Studie" der Skandinavischen Lymphomgruppe zurückgeht. Nach einer immunochemischen Behandlung mit Induktion, Konsolidierung und autologer Stammzelltransplantation nach dem "Nordischen Protokoll" wurde, in Verbindung mit regelmäßigen Testungen auf "minimal residual disease" Rituximab erst im Bedarfsfall (bei beginnend messbarer MRD-Positivität) gegeben. Tatsächlich konnte so ein klinischer Rückfall durchschnittlich immerhin noch um fünf Jahre verzögert werden. Für die MRD-negativen Patienten hingegen wurde so eine Übertherapie vermieden.  
"Preemptive Rituximab" wurde das Konzept damals genannt. Sie können die Qualität (und die Englischkenntnisse) ihres Onkologen daran überprüfen, ob er es kennt.
 

Studie des Monats: August 2023

Im Krankheitsverlauf eines Mantelzelllymphoms ist der Befall des zentralen Nervensystems (ZNS) eine ernsthafte Komplikation. Wenngleich insgesamt verhältnismäßig selten auftretend (in ca. 4% aller Fälle), steigt diese Zahl in Risikogruppen (blastischer Verlauf, KI-67 >50, tp-53 Mutation) auf über 20% an. Eine ZNS-Beteiligung wird gewöhnlicherweise eher spät im Krankheitsverlauf im Rahmen eines systemischen Rezidivs bzw. Progresses diagnostiziert, sie kann aber auch isoliert und gewissermaßen 'unerwartet' auftreten, im Durchschnitt etwa 2 Jahre nach Erstdiagnose. Noch in einer größeren retrospektiven Studie aus dem vergangenen Jahr, die einen Untersuchungszeitraum von 2000-2020 umfasst, wird die durchschnittliche Überlebenszeit ab Diagnose einer ZNS-Beteiligung mit etwa vier Monaten angegeben. Keine schönen Ausichten.
Angesichts dieser historischen Ausgangslage wirft die von uns nunmehr besprochene Studie einen Lichtstrahl auf eine 'düstere Landschaft' (als die wir die bis vor kurzem eingesetzten limitierten Therapieoptionen wohl bezeichnen dürfen).

Chiara Rusconi et al., Ibrutinib improves survival compared with chemotherapy in mantle cell lymphoma with central nervous system relapse, Blood, Vol. 140, Issue 17, October 27 2022

Noch um die Jahrtausendwende war eine Bestrahlung des Gehirns bei ZNS-Lymphomen mit häufig schweren Nebenfolgen (Demenz) die Regel. Zunächst flankiert, später abgelöst wurde diese Praxis durch den - teils auch intrathekalen - Einsatz von Chemotherapeutika, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können (Cytarabin, Methotrexat, Ifophosphamid) mit/ohne autologer Stammzelltransplantantation - in ihrem Einsatz beschränkt auf körperlich fitte Patienten ohne ernsthafte Begleiterkrankungen oder Organschäden. Diese Therapie konnte im Vergleich mit der vorherigen Praxis die Lebensqualität zwar etwas, die Lebenserwartung aber nicht nachhaltig verlängern. 
Erst mit der Verfügbarkeit von BTK-Inhibitoren (Ibrutinib) tauchten erste Fallberichte über den Einsatz von Ibrutinib bei sekundären ZNS-Lymphomen auf. MCL-Patienten, die noch nach über einem Jahr diagnostizierter ZNS-Beteiligung in Vollremission waren, stellten vor dem geschilderten Therapiehintergrund eine Sensation dar. "Is the open mouth mightier than the needle?" fragt ein Artikel von Peter Martin in "Blood" (Oktober 2015). Die beginnende Diskussion über diese Frage hatte ihrerseits zur Folge, dass Ibrutinib immer häufiger - und zwar mit guten Ergebnissen - eingesetzt wurde. Und die hier besprochene Studie macht deutlich, dass es sich bei diesen Behandlungserfolgen um mehr als nicht-repräsentative Einzelfälle handelt. Sie vergleicht retrospektiv - anhand zweier Gruppen von je 29 Teilnehmern - die 'klassischen' Behandlungsergebnisse mit hirngängigen Chemotherapeutika mit den neueren Behandlungserfolgen mit Ibrutinib. 
Die Daten sind eindeutig. Die mittlere progressionsfreie Zeit (PFS) nach Diagnose einer ZNS-Beteiligung bei MCL-Patienten beträgt 13,1 Monate unter Ibrutinib (gegenüber 4,1 Monaten unter Chemotherapeutika). Das entspricht fast dem PFS im systemischen Rezidiv unter Ibrutinib (13,8 Monate). Könnte man vielleicht sogar sagen, dass es keinen entscheidenden Unterschied (im PFS) macht, ob man eine ZNS-Beteiligung im Rezidiv hat oder nicht? 
Noch gibt es zu wenig Daten, um diese kontraintuitiv erscheinende Hypothese zu untermauern - aber ich werde im Folgenden versuchen, sie zumindest nicht vollkommen unplausibel erscheinen zu lassen. 
Werfen wir zunächst einen Blick auf die "Studie des Monats April 2022" zu Ibrutinib bei r/r MCL. Hier zeigt sich, dass bei dem soeben erwähnten durchschnittlichen PFS von 13,8 Monaten das Spektrum der Behandlungsergebnisse weit gefächert ist. Natürlich gibt es darunter auch viele ungünstiger gelagerte Fälle. Wir haben uns in der Besprechung der Studie allerdings vor allem auf die günstigen Vorbedingungen für  einen längeren progressionfreien Verlauf bezogen (bei Erstrezidiv + POD >24 = 57.5 Monate; bei Komplettremission = 68.5 Monate).
Träfe meine Hypothese zu, dann müsste es auch Fälle geben, in denen trotz ZNS-Beteiligung im Rezidiv unter Ibrutinib eine progressionsfreie Zeit von mehr als 5 Jahren möglich ist. Vielleicht sollten wir davon ausgehen, dass es sich nicht um allzu viele Fälle handelt. Aber es müsste sie geben, insbesondere dann, wenn die Diagnose einer ZNS-Beteiligung 'unerwartet' ist, d.h. nicht auf bekannte Risikofaktoren zurückführbar ist. 
Denn das eigentlich prognostisch Ungünstige einer ZNS-Beteiligung dürfte (und nur so ließe sich wohl meine Hypothese argumentativ stützen; jedenfalls angesichts der Möglichkeit einer Behandlung mit Ibrutinib) in den meisten Fällen nicht in der ZNS-Beteiligung selbst, sondern an den sie begünstigenden Begleitumständen liegen (blastischer Verlauf, KI-67 >50, tp-53 Mutation) - alles gewissermaßen 'alte Bekannte' für eine insgesamt eher ungünstige Prognose des weiteren Krankheitsverlaufs.
Es bleibt somit dieselbe Frage, die sich zur Weiterbehandlung nach einem Rezidiv (oder auch einer Unverträglichkeit) unter Ibrutinib stellt: ob mit oder ohne ZNS-Beteiligung. 
Sie ist zumindest perspektivisch zu beantworten: sowohl die Weiterentwicklung von BTK-Inhibitoren (Zanubrutinib, Pirtobrutinib etc.) als auch der künftige verbesserte Einsatz von CAR-T-Zell-Therapien lassen hoffen, dass auch nach einem Rezidiv unter Ibrutinib das 'Ende der Fahnenstange' noch keineswegs erreicht ist.
 
 

Studie(n) des Monats: Juli 2023

Wieder einmal geht es um einen BTK-Inhibitor. Wir hatten (in der "Studie des Monats: April 2023") darüber berichtet, dass die Zulassung für Ibrutinib für MCL vom Hersteller (AbbVie) überraschend zurückgegeben wurde. Zwar gilt dies nur für den Vertrieb in den Vereinigten Staaten, aber das Wetterleuchten dieser Entscheidung ist durchaus auch in Europa wahrgenommen worden. Auch wenn hier weiterhin noch Ibrutinib als Standard in der Zweitlinientherapie angesehen wird - zeichnet sich doch ein Umdenken ab. Das muss deshalb erstaunen, weil ja gerade erst, als Konsequenz aus der TRIANGLE-Studie, vorgeschlagen wurde, Ibrutinib in der Erstlinie einzusetzen. Aber die Situation ist eine andere in Europa als in den USA: es gibt hier noch keine Marktzulassung von Acalabrutinib und Zanubrutinib für MCL und damit auch keine breite Diskussion darüber, ob nicht ein anderer BTK-Inhibitor als Ibrutinib in der MCL-Therapie besser geeignet wäre.
Ich hatte - in der "Studie des Monats: April 2023" - auf den schwindenden Marktanteil von Ibrutinib in der MCL-Therapie in den USA - vor der Rückgabe der Zulassung - gegenüber den beiden anderen 2nd generation BTK-Inhibitoren Acalabrutinib und Zanubrutinib hingewiesen. An einem schlechten Marketing liegt das nicht unbedingt. Weil noch keine "head-to-head-Studie" (Ibrutinib vs. Zanubrutinib) durchgeführt wurde, liegt (noch) kein eindeutiger Beweis dafür vor, dass die beiden 2nd generation BTK-Inhibitoren wesentlich bessere Ergebnisse im progressionsfreien (PFS) und Durchschnittsüberleben (OS) erzielen. Es gibt aber dennoch einen einleuchtenden Grund, der insbesondere Zanubrutinib gegenüber Ibrutinib favorisiert: es ist das bessere Nebenwirkungsprofil. Denn wenn man sich vergegenwärtigt, dass BTK-Inhibitoren gewöhnlich als Dauertherapie gegeben werden, ist die Beurteilung von Nebenwirkungen keineswegs ein Nebenthema. Jedenfalls nicht für die Patienten. 
Zulassungsrelevante Studien interessieren sich vor allem für Nebenwirkungen einer Therapie, die potentiell lebensgefährlich sind. Nebenwirkungen, die die Lebensqualität - teilweise erheblich - einschränken, stehen da weniger im Fokus. Unter solchen Nebenwirkungen leidet nun aber auch die Hauptwirkung einer Therapie. In diesem Zusammenhang geht es nämlich im hohen Maße um "compliance", zu übersetzen ungefähr mit "Handeln (des Patienten) in Übereinstimmung mit den Vorgaben". Eine schlechte "compliance" bedeutet, dass sich Patienten nicht an die Dosierungs- und Einnahmevorschriften eines Medikaments halten, weil sie, mit anderen Worten, "nicht dahinterstehen" - bis hin zum Behandlungsabbruch.
Ibrutinib ist ein Medikament mit teilweise erheblichen Nebenwirkungen, jedenfalls bei einem Großteil der Patienten. Für Zanubrutinib trifft dies in deutlich geringerem Maße zu. Weil Nebenwirkungen eines Medikaments oft (wenn auch nicht immer) unabhängig von behandelten Erkrankungen auftreten, kann man sich zunächst an einem direkten Vergleich zwischen Ibrutinib und Zanubrutinib bei einer anderen Lymphomart, der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL), orientieren. Auf Basis der Daten der "ALPINE-Studie" wurde Zanubrutinib vor kurzem vom "Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen" (IQWIG) ein "erheblicher Zusatznutzen" (bei jüngeren Patienten) und zumindest ein "geringer Zusatznutzen" (bei älteren Patienten) gegenüber Ibrutinib bescheinigt. Dabei wirkte sich die bessere Verträglichkeit mittelbar auch auf das Durchschnittsüberleben aus.
Wie sieht es nun bei MCL aus? Hier liegt zwar kein direkter Vergleich zwischen Ibrutinib und Zanubrutinib vor, aber immerhin eine bereits ein Jahr alte Veröffentlichung: das Follow-up derjenigen Studie, die zur FDA-Zulassung von Zanubrutinib führte.
 

Yuqin Song et al., Zanubrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: long-term efficacy and safety results from a phase 2 study, in: Blood, Volume 139, Issue 21, May 26 2022.

Es handelt sich hier um eine Studie, die mit 86 Teilnehmern an 13 verschiedenen Orten in China durchgeführt wurde. Und es erstaunt nicht, dass die zielgerichtetere Wirkung von Zanubrutinib sich auch in einem erheblich verbesserten Nebenwirkungsprofil niederschlägt. Und ob es nun die bessere Verträglichkeit und die daraus resultierende "compliance" oder eine gesteigerte pharmakologische Wirksamkeit ist: mit Zanubrutinib werden tiefere und andauerndere Remissionen als mit Ibrutinib erreicht. Der mediane progressionsfreie Verlauf (PFS) ist mit 33 Monaten gegenüber Ibrutinib (12.5 Monate) erheblich verlängert. Und obwohl der Altersschnitt der Studie deutlich geringer ist als in den akkumulierten Vergleichsstudien zu Ibrutinib (61 vs. 68 Jahre), schnitten die älteren Teilnehmer (über 65 Jahre) nicht schlechter ab als die jüngeren.
Ergebnisse, die fast zu gut erscheinen, um wahr zu sein. Überprüfen wir sie - soweit das geht - anhand einer weiteren, der ersten verfügbaren Studie zu Zanubrutinib bei MCL (2021), die allerdings nur eine geringe Anzahl an (32) Teilnehmern hatte.

Constantine S. Tam et al., Zanubrutinib for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma, in: Blood, Volume 6, Issue 21, June 21 2021

Hier wurde der mediane progressionsfreie Verlauf (PFS) mit 21.1 Monate angegeben - zwar eine deutliche Abweichung gegenüber der Studie von Song et al., aber immer noch erheblich besser als in den gepoolten Studien mit Ibrutinib (bei vergleichbarem Altersschnitt). Auch das Nebenwirkungsprofil erscheint zwar weniger günstig als in der chinesischen Studie - aber ebenfalls immer noch deutlich besser als im Vergleich mit Ibrutinib. 
Eine weitere auffallende Diskrepanz zwischen den beiden Zanubrutinib-Studien klärt sich bei näherem Hinsehen. Neben der übereinstimmend hohen Ansprechrate (ORR: 84%) erstaunt in der Studie von Song et al. sehr hohe Anteil der vollständigen Remissionen (CR: 78%). In der Studie von Tam et. al. wurde eine erheblich geringere Zahl angegeben (CR: 25%). Tatsächlich wurden unterschiedliche Kriterien für die Einstufung einer Remission als CR verwendet: der hauptsächliche Unterschied liegt darin, dass bei Tam et al. (wie auch bei den Ibrutinib-Studien mit einer vergleichbaren Zahl an CRs) die Einstufung vor allem CT-gestützt vorgenommen wurde, in der Studie von Yong et al. wurden hingegen durchgängig PET-CTs zur Beurteilung herangezogen. Aber auch wenn hier kein alles entscheidender Unterschied zu Ibrutinib existieren sollte, wäre es doch zumindest plausibel, in Korrelation zum längeren PFS bei Zanubrutinib auch eine zumindest leicht höhere CR-Rate zuzugestehen.
Und trotz aller gesunden Skepsis (u.a. auch, weil noch zu wenig aussagekräftige Daten zum Langzeitüberleben mit Zanubrutinib vorliegen): vom Abwarten auf eine direkte Vergleichsstudie zwischen Zanubrutinib und Ibrutinib sollte man seine Therapieentscheidung nicht abhängig machen. Eine Alternative könnte allerdings  Pirtobrutinib sein (vgl. "Studie des Monats: Mai 2023") - in jedem Fall als Ersatztherapie beim Auftreten von Mutationsresistenzen unter Zanubrutinib. Mehr lässt sich z.Zt. noch nicht begründet sagen.
Schließen wir daher mit einem praktischen Hinweis: Zanubrutinib kann in Deutschland nur im Off-label-use verschrieben werden. Der behandelnde Arzt muss deshalb einen Antrag an die Krankenkasse stellen. Da die Kosten für eine Behandlung mit Zanubrutinib allerdings (etwas) günstiger als die mit Ibrutinib sind, sollten die Chancen auf eine Befürwortung der beantragten Therapie aber gut stehen. 
Und noch ein weiteres: Da es in präklinischen Studien deutliche Hinweise darauf gab, dass eine Kombination von Zanubrutinib mit Rituximab effektiver sein könnte als die Kombination Ibrutinib und Rituximab, wird nun diese Kombination (ZR + im Anschluss Z-Erhaltungsdosis vs. BR) in einer großangelegten Phase 3-Studie, allerdings nur für noch unbehandelte Patienten, untersucht. Man darf auf die Ergebnisse gespannt sein.
 

Studie des Monats: Juni 2023

Die Kombination von Rituximab/Bendamustin (RB) ist ein bewährtes chemo-immuntherapeutisches Konzept, das in Deutschland aufgrund seiner relativ guten Verträglichkeit insbesondere bei älteren und gebrechlichen Patienten (mit gesundheitlichen Einschränkungen) verwendet wird. Vor diesem Hintergrund liegt es jedoch nicht unbedingt nahe, zusätzliche Medikamente in das Schema zu integrieren (weil dadurch die Toxizität und damit die Nebenwirkungen der Medikation zunehmen). Außerhalb Deutschlands wird RB hingegen sehr viel eher auch als mögliche Grundlage für noch wirksamere Medikamentenkombinationen angesehen. Wir haben etwa in der "Studie des Monats April" eine Kombination von RB mit Ibrutinib besprochen (SHINE-Studie), eine andere Studie (LENA-BERIT) prüft eine Kombination mit Lenalidomid. Und sowohl Bortezomib als auch Venetoclax sind relativ erfolgreich zu RB addiert worden. Hingegen wurde eine Studie, die sogar einen 4-Komponenten-Mix (BR, Ibrutinib, Venetoclax) prüfte, aufgrund mehrerer Todesfälle vorzeitig geschlossen. Unter den Bedingungen der COVID-19-Pandemie war die immunhemmende Wirkung der Kombination zu hoch.
(Hämatologische) Toxizität ist tatsächlich ein nicht zu unterschätzendes Problem auch bei der in Folge von uns besprochenen, vielversprechenden Kombination RB + Cytarabin.
Ursprünglich in Hochdosis zur Behandlung von Leukämien verwendet, wurde Cytarabin (ebenfalls in Hochdosis) in Standard-Immunchemotherapien zur Behandlung von Lymphomen integriert (etwa: R-Hyper-CVAD, "Nordisches Protokoll", R-CHOP/R-DHAP). Sehr wirksam, ziemlich toxisch - und nur für gesundheitlich fitte Patienten bis zu einem Alter von ungefähr 65-70 Jahren geeignet. Visco et al. entwickelten an mehreren klinischen Zentren in Oberitalien daher ein für ältere Patienten modifiziertes Regime (R-BAC-800). Weil aber auch so die Toxizität für ein Patientenkollektiv mit dem Durchschnittsalter 70+ immer noch bedenklich zu nennen war, modifierte die Studienleitung die Cytarabin-Dosis ein weiteres Mal. 2014 wurde dann "R-BAC-500" zur Grundlage einer Studie mit 57 Patienten gemacht, deren (eindrucksvolle) Langzeitgebnisse jetzt vorliegen.

M. Ch. Tisi et. al.: "Long term follow-up of Rituximab plus Bendamustine and Cytarabine (R-BAC) in elderly patients with newly diagnosed MCL" in: blood advances (may 12, 2023) pdf

Tatsächlich lebten nach sieben Jahren Beobachtungszeit noch fast 2/3 der ursprünglichen Studienteilnehmer (OS = 63%), und - noch erstaunlicher - die allermeisten von ihnen in Remission (PFS = 55%). Dies in einem Patientenkollektiv mit sehr viel ungünstigeren Vorbedingungen (Durchschnittsalter: 71 Jahre, 44% MIPI-Hochrisikopatienten, 25% blastoide/pleomorphe Histologie) als in einschlägigen Vergleichsstudien mit ähnlichen Ergebnissen. (Da insbesondere eine blastoide/pleomorphe Histologie auch unter R-BAC-500 ein Risiko-Indikator blieb, wird in einer zur Zeit laufenden Studie die Kombination R-BAC-500 + Venetoclax in Hochrisikogruppen geprüft.) Es stellt sich daher die Frage, ob sich angesichts dieser eindrucksvollen Ergebnisse R-BAC-500 zumindest bei älteren Patienten als Standardmedikation neben oder gar an Stelle von RB etablieren könnte? 
Ein genauerer Blick in die Studie gibt hierfür zumindest die Bedingungen vor: Denn immer noch war die Cytarabin-Dosis für einen großen Teil der Studienteilnehmer zu hoch. Tatsächlich absolvierten nur 67% der Patienten die volle Anzahl von sechs Zyklen und nur bei 25% musste keine Reduktion der Cytarabin-Dosis vorgenommen werden. Überraschenderweise jedoch schnitten Patienten mit nur vier Zyklen R-BAC-500 und/oder einer Reduktion der Cytarabin-Dosis (gewöhnlicherweise um ein Drittel) keineswegs schlechter ab als die Vergleichsgruppe. Vielleicht wäre daher - auch im Hinblick auf das im Vergleich zu anderen Therapieoptionen erhöhte Auftreten von Zweittumoren - eine weitere Cytarabin-Dosisabsenkung von vornherein (und nicht nur individuell) sinnvoll. Durch die verminderte Toxizität könnten weitaus mehr (ältere, gebrechliche) Patienten eine dann verträglichere Medikation im R-BAC-Schema in Betracht ziehen. 
Tatsächlich ist die Standarddosierung von Krebsmedikamenten keineswegs in Stein gemeißelt. Ihre Festlegung erfolgt in Eskalationsstudien (in aufsteigender Dosis) und richtet sich - nach dem Grundsatz "viel hilft viel" - an der maximal tolerablen Dosis aus (in der ursprünglichen Phase-1-Studie von Visco et. al. waren das noch 3 x 800 mg/m² Cytarabin pro Zyklus). Jede (spätere) Absenkung dieser Standarddosis, etwa hin zu den aktuellen 3 x 500 mg/m² Cytarabin pro Zyklus, geschieht allein nach dem Grundsatz "trial and error". Und genau deshalb spräche - bis zum Beweis des Gegenteils (einer signifikanten Wirkungsminderung) - auch erst einmal nichts Grundsätzliches gegen eine weitere Verminderung der Standarddosis zugunsten einer Erweiterung des Patientenkollektivs, etwa auf nur 2 x 500 mg/m² Cytarabin pro Zyklus, in nur vier statt sechs Zyklen (bei vollständiger Remission). Eine individuelle Dosisreduzierung wäre im Bedarfsfall zusätzlich möglich. Und tatsächlich weist die aktuelle Therapiepraxis in diese Richtung. 
Im Ergebnis also "R-BAC-250" oder gar "R-BAC-200"? Es käme auf den Versuch an. 
Vielleicht ist manchmal weniger mehr.

Studie des Monats: Mai 2023

Am 26. April hat der medizinische Gutachterdienst der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) die Erteilung einer bedingten Zulassung für das Medikament Jaypirca (Pirtobrutinib), einen reversiblen, nicht-kovalenten BTK-Inhibitor, befürwortet. Bis zur endgültigen, formalen Zulassung  durch die EMA wird es wohl Juli werden - aber immerhin... (Ich verweise auf meinen im Nachhinein "prophetisch" zu nennenden Abschlusssatz der "Studie des Monats April".) Die Zulassungsempfehlung für Pirtobrutinib stützt sich auf die bereits 2021 auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) vorgestellte Phase I/II BRUIN-Studie, zu der mittlerweile ein etwas längeres Follow-up vorliegt, das wir uns nun ansehen wollen.

 
Wang ML, Shah NN, Jurczak W, et al. Efficacy of Pirtobrutinib in Covalent BTK-Inhibitor Pre­Treated Relapsed / Refractory Mantle Cell Lymphoma: Additional Patients and Extended Follow-up from the Phase 1/2 BRUIN Study. Blood. 2022;140(Supplement 1):9368-9372.

Die gewöhnlicherweise aussagekräftigsten Studiendaten, nämlich die Ansprechrate (ORR: 58%) - davon vollständig (CR: 20%) - sowie der "progressionsfreie Verlauf" (PFS, 7,4 Monate) sind auf den ersten Blick gut, vielleicht nicht sensationell zu nennen  - aber es kommt hier auf eine Einordnung dieser Daten vor allem in das, sagen wir, "medikamentöse Umfeld" an. Zunächst zum Studiendesign: die BRUIN-Studie wurde durchgeführt mit 90 teilweise stark vorbehandelten MCL- Patienten mit einem Durchschnittsalter von 70 Jahren, die allesamt einen (kovalenten irreversiblen) BTK-Inhibitor (zumeist Ibrutinib) erhalten hatten; 82% davon waren rezidivär/refraktär, die anderen 18% hatten die Therapie mit einem BTK-Inhibitor aufgrund von Unverträglichkeit abgebrochen. Nehmen wir zunächst ausschließlich die Rezidiv-/Refraktärpatienten in den Blick: in dieser Gruppe lag die Ansprechrate auf Pirtobrutonib immerhin noch bei 50%. Das ist, natürlich, weniger hoch als in der vorherigen Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor, aber die Studie war ja nicht als Vergleich konzipiert, sondern sollte untersuchen, ob mit Pirtobrutinib eine (deutliche) Verlängerung der Therapie mit BTK-Inhibitoren möglich ist. Und das scheint so zu sein, wenn man die (zusätzliche) durchschnittliche Ansprechdauer (DOR) von Pirtobrutinib (14,8 Monate) in dieser Patientengruppe betrachtet. Und wenn man das medikamentöse "Setting" betrachtet, in dem BTK-Inhibitoren eingesetzt werden, ist die Ansprechdauer bei Pirtobrutinib ebenso zu berücksichtigen wie die progressionsfreie Zeit, weil es oft darum geht, wie viel (Überbrückungs-)Zeit ab dem Therapieversagen kovalenter BTK-Inhibitoren für die Einleitung der Folgetherapie (zunehmend: CAR-T-Zelltherapie) bleibt. 
Ob Pirtobrutinib oder ein anderer nicht-kovalenter, reversibler BTK-Inhibitor Ibrutinib & Co. ablösen wird, also von vornherein in der Zweitlinie, später vielleicht sogar in der Ersttherapie gegeben wird, kann man, solange die Ergebnisse einer entsprechenden, z. Zt. durchgeführten Phase III-Studie zum direkten Vergleich von Pirtobrutinib mit nicht-reversiblen BTK-Inhibitoren in R/R MCL noch nicht vorliegen, nur mutmaßen. Die Wahrscheinlichkeit ist jedoch nicht gering, dass es auf Dauer genau so kommen könnte, da zusätzlich - und das ist ein weiteres wichtiges Ergebnis der BRUIN-Studie - Pirtobrutinib deutlich besser verträglich zu sein scheint als etwa Ibrutinib: nur 3% der Pirtobrutinib-Patienten brachen ihre Teilnahme an der Studie aufgrund von Unverträglichkeiten ab. Welchen Platz nun auch immer Pirtobrutinib in künftigen Behandlungsschemata einnehmen wird, für MCL-Patienten ist das in jedem Fall eine gute Nachricht. 
 

Studie(n) des Monats: April 2023 

Simon Rule u.a.: Long-Term Outcomes with Ibrutinib Versus the Prior Regimen: A Pooled Analysis in Relapsed/Refractory (R/R) Mantle Cell Lymphoma (MCL) with up to 7.5 Years of Extended Follow-up 

Martin Dreyling u.a.: Long-term Outcomes With Ibrutinib Treatment for Patients With Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma: A Pooled Analysis of 3 Clinical Trials With Nearly 10 Years of Follow-up 

Zwei gepoolte Analysen zu dem erst seit knapp 10 Jahren zugelassenen (später dazu mehr!) BTK-Inhibitor Ibrutinib, der sich mittlerweile als Standard in der Zweitlinienbehandlung etabliert hat. Zwar zeichnen unterschiedliche Autoren (Simon Rule und Martin Dreyling) verantwortlich, aber der letztere war schon am Zustandekommen des ersten Artikels beteiligt und dem ersteren wird im zweiten Artikel für seine (frühere) Mitarbeit gedankt. Wirklich unterschiedlich ist eigentlich nur der Beobachtungszeitraum der den Analysen zugrundeliegenden Studien: er beträgt das eine Mal 7.5, das andere Mal annähernd 10 Jahre. Und erfreulicherweise bestätigen die späteren Daten den bereits vorher aufgezeigten Trend: Ein nicht unerheblicher Anteil von Patienten erreicht mit Ibrutinib eine langandauernde Remission. Tatsächlich zeigen die gepoolten Analysen, dass es (in absteigender Reihenfolge) drei Patientengruppen gibt, die in besonderer Weise, d.h. für längere Zeit, von Ibrutinib profitieren: a) Patienten, die eine vollständige Remission ("CR") mit Ibrutinib erreichen; b) Patienten, die ab Beginn der Erstlinienmedikation länger als zwei Jahre kein Rezidiv hatten ("POD >24"); c) Patienten in der Zweitlinienbehandlung ("1 prior  line of treatment", d.h. nach einem ersten Rezidiv oder dem Nicht-Ansprechen auf die Medikation in erster Linie). Wer als Patient den letztgenannten Gruppen - sowohl b) als auch c) - angehört oder sogar eine Vollremission unter Ibrutinib erreicht , wird mit Interesse sehen, dass für diese Fallgruppen die mittlere progressionsfreie Zeit mit Ibrutinib bei 47,5 bzw. 58,5 Monaten liegt und dass, wie Simon Rule es ausdrücklich anmerkt, ab einer progressionsfreien Zeit von 6 Jahren ein Plateau erreicht zu sein scheint, weitere Rezidive also (bisher) nicht mehr vorkommen. Die späteren Daten der 10-jährigen Nachverfolgung bestätigen das, wenngleich Martin Dreyling, etwas vorsichtiger, diesen Umstand nicht gesondert hervorhebt.
Was aber beide Metastudien betonen, ist ein Ergebnis, das eine alte Grundregel der (chemotherapeutischen) Lymphombehandlung in Frage stellt. Sie lautet: die erste Behandlung ist bei weitem die effektivste, im weiteren lässt der Behandlungserfolg deutlich nach. In diesem Sinne zeigt etwa eine Untersuchung zu MCL-Therapien aus dem Jahre 2016 (die sich auf einen Zeitraum bezieht, in dem Ibrutinib noch nicht flächendeckend eingesetzt wurde), dass die durchschnittliche progressionsfreie Zeit in der Zweit- im Vergleich zur Erstlinientherapie um 70% (14.0 Monate gegenüber 47.4 Monate) und in der Drittlinie (6.5 Monate) sogar um 86% abnahm.
Tatsächlich hat sich - und die hier besprochenen gepoolten Analysen zeigen es - Ibrutinib auch in dieser Hinsicht als ein "game changer" herausgestellt. Wurde es in der Zweitlinie verwendet, war die durchschnittliche Zeit bis zum Rezidiv in etwa genauso lang wie in der vorhergehenden Therapie. In der Untergruppe der Patienten mit Spätrezidiven ("POD >24") in der Erstbehandlung (nach durchschnittlich 42.2 Monaten) war die durchschnittliche Zeit bis zum Rezidiv unter Ibrutinib (nach durchschnittlich 57.5 Monaten) sogar deutlich verlängert.

Angesichts dieser Ergebnisse umso überraschender hat vor zwei Wochen die Food and Drug Administration (FDA), die für die Zulassung von Medikamenten zuständige US-amerikanische Behörde, Ibrutinib (nach einer beschleunigten Zulassung im Jahre 2013) die nunmehr notwendige volle Zulassung verweigert. In einer eigenwilligen Interpretation der Ergebnisse der SHINE-Studie (zum Nachlesen: Studie des Monats Januar 2023),

betont die FDA, dass sie ihre Bedenken gegenüber den nicht ganz unerheblichen Nebenwirkungen von Ibrutinib nicht ausgeräumt sieht. Ob es sich bei dieser Phase III-Studie wirklich um "mehr SHINE als Sein" handelt oder nicht - jedenfalls hat AbbVie, der Medikamentenhersteller, als Konsequenz angekündigt, Ibrutinib als Medikament für die Behandlung von r/r MCL vom amerikanischen (wichtig: nicht vom europäischen) Markt zu nehmen.
Wie muss man das als MCL-Patient lesen? Vielleicht so: mit Acalabrutinib, Zanubrutinib und Pirtobrutinib stehen bereits drei weitere BTK-Inhibitoren (jeweils mit beschleunigter Zulassung durch die FDA) auf dem US-Markt bereit, an die AbbVie kontinuierlich Marktanteile verliert. Angesichts dieser wachsenden Konkurrenz wird AbbVie keine weitere aufwendige Phase III-Studie zur Rettung der Zulassung für Ibrutinib bei r/r MCL initiieren. Denn die soeben genannten drei Medikamente sind Ibrutinib in Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil mindestens ebenbürtig, wahrscheinlich sogar überlegen. 
In Europa ist die Situation eine andere. Hier steht für die Behandlung von r/r MCL im Regelfall lediglich Ibrutinib, allerdings auch im Weiteren, zur Verfügung. Weder Acalabrutinib, noch Zanubrutinib, noch Pirtobrutinib sind für die Indikation MCL bisher durch die European Medicines Agency (EMA) zugelassen. Es wäre aber langsam an der Zeit. 

Studie des Monats: März 2023

Dae Wook Kim u.a.: Chemotherapy delivery time affects treatment outcomes of female patients with diffuse large B cell lymphoma, in: JCI insight, 2023; 8 (2)

Nein, kein Irrtum: Obwohl sich diese Studie auf eine andere Lymphomart bezieht, ist sie auch für MCL-Patienten von Interesse. Das liegt daran, dass die hier untersuchte Chemoimmuntherapie, R-CHOP, gleichermaßen für die Behandlung von DLBCL und MCL, verwendet wird und hier lediglich die simple Frage beantwortet werden soll, ob die Medikation besser morgens oder nachmittags stattfinden sollte. Die kürzlich durchgeführte koreanische Studie im Überschneidungsbereich zweier medizinischer Randdisziplinen, der Chrono- und der Gendermedizin, zeigt, dass Männer und Frauen hier nicht über einen Kamm zu scheren sind. So weiß man seit Längerem, dass die Wirkung und Verträglichkeit von Chemotherapien (in je nach WIrkstoffgruppe bzw. -prinzip unterschiedlicher Weise) von der Interaktion mit dem circadianen Rhythmus auf Zellebene abhängt und dass es hierbei zusätzlich Unterschiede zwischen Männern und Frauen gibt, weil einerseits Medikamente von Männern und Frauen in unterschiedlicher Geschwindigkeit verstoffwechselt werden und andererseits die Oszillationen circadianer Rhythmen bei Frauen größere Amplituden aufweisen. (Zusätzlich gibt es - bei beiden Geschlechtern - individuell voneinander abweichende circadiane Biologien, etwa von "Eulen" und "Lerchen" in Bezug auf den chronobiologisch leitenden Rhythmus, den Wach- und Schlafrhythmus.) Ein weites Feld also für Studien der Chrono- und Gendermedizin, die allerdings tendenziell unterfinanziert sind, da sie sich nur am Rande des Interesses der Pharmaindustrie an der Entwicklung und Erprobung (und Vermarktung) neuer Medikamente bewegen.
Gleichwohl lassen die Ergebnisse der Studie aufhorchen: Während bei Männern der Unterschied zwischen einer R-CHOP-Medikation morgens (8.30 Uhr) und nachmittags (14.30 Uhr) statistisch nicht ins Gewicht fiel , war er bei Frauen signifikant. Nach einer Beobachtungszeit von 60 Monaten war in der "Morgengruppe" die Sterblichkeit drastisch, nämlich sieben Mal (19,6% vs. 2,8%) und das Risiko eines Rezidivs immerhin noch 2,5 Mal höher (33,3% vs. 13,9%) als bei der "Nachmittagsgruppe". Und auch nach einer statistischen "Glättung" durch eine multivariable Analyse blieb ein eindeutige Tendenz bestehen. 
Sicherlich lässt sich einwenden, dass die verhältnismäßig geringe Teilnehmerinnenzahl an der Studie (51 Frauen in der Morgengruppe standen 36 Frauen in der Nachmittagsgruppe gegenüber) erklärt, dass es zu so erheblichen Unterschieden kommen konnte. Zudem machen die Unterschiede in Verlauf und Prognose bei DLBCL und MCL eine einfache Übertragung der Ergebnisse unmöglich. Dennoch haben die Ergebnisse der Studie einen generellen Wert für (weibliche) Lymphompatienten - jedenfalls legt die Erklärung, die die Autoren der Studie für den signifikanten Unterschied in den Ergebnissen geben, dies nahe. Denn ihre Erklärung zielt in erster Linie auf die bessere Verträglichkeit von R-CHOP bei einer Medikation am Nachmittag. Wohlgemerkt: für Frauen. Diese bessere Verträglichkeit wiederum führte nämlich dazu, dass in der "Morgengruppe", bedingt durch eine erheblich höhere Anzahl von Infektionen und neutropeniebedingtem Fieber, bei einer großen Anzahl von Patientinnen Dosisreduktionen der Medikation vorgenommen werden mussten und dies (und keine okkulte Ursachen), so mutmaßen die Autoren der Studie vermutlich zu Recht, dürfte dann auch der wesentliche Grund für die deutlich besseren Therapieergebnisse in der Vergleichsgruppe gewesen sein, in der kaum Dosisreduktionen stattfanden.
Lässt sich bereits jetzt schon praktischer Nutzen aus dieser Studie ziehen, ohne erst weitere Untersuchungen in der Sache abzuwarten? Zumindest wohl für Frauen, die sich einer Therapie mit R-CHOP unterziehen und denen ihr konkreter Behandlungszeitpunkt im Tagesverlauf egal ist. Da es keine bekannten Risikofaktoren einer Medikation am Nachmittag gibt (häufig wird dieser Zeitpunkt aus nicht-medizinischen, etwa aus beruflichen Gründen gewählt), hat man bzw. frau das Äquivalent zu dem, was in der Finanzmarkttheorie scherzhaft "free lunch" genannt wird: ein - statistisch gesehen - höherer Ertrag ohne ein damit einhergehendes gesteigertes Risiko.

Studie des Monats: Februar 2023

Mitchell R. Smith u.a.: Phase 2 Trial of First-Line Bendamustine-Rituximab-Based Induction Followed by Rituximab +/- Lenalidomide Consolidation for Mantle Cell Lymphoma (Abstract).

Bendamustin-Rituximab (BR) ist eine Standardinduktionstherapie, die insbesondere, aber nicht nur, bei älteren Patienten zur Anwendung kommt. Lange Zeit war aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse ungeklärt, ob nach BR-Induktion eine anschließende Rituximab-Erhaltungstherapie gegeben werden sollte - aber es scheint so, als ob sich das Pendel eher in Richtung der Befürworter neigen würde. Doch wenn man nun schon einmal dabei ist, kann man natürlich auch auf die Idee kommen, ob nicht eine intensivierte Erhaltungstherapie unter Hinzunahme von Lenalidomid noch bessere Resultate zeitigt. Unwahrscheinlich ist das zumindest nicht: Unter dem Titel R² gilt die Kombination Rituximab + Lenalidomid als eine der wenigen etablierten, wirksamen chemotherapiefreien Behandlungsmöglichkeiten. Und was für die Induktionstherapie gilt, sollte auch für die Erhaltungstherapie gelten. Doch Vorsicht: nicht alles, was plausibel ist, tritt in Wirklichkeit auch ein. Weil Studien auf Basis plausibler Annahmen zu deren Überprüfung in der Realität konstruiert werden, sind ihre Ergebnisse manchmal auch enttäuschend. So auch hier: Die Hinzufügung von Lenalidomid zu Rituximab in der Erhaltungstherapie nach R/B-Induktion in der Erstlinie führt zu keiner signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio LR vs. R: 0.96, d.h. eine nur um 4% höhere Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens mit LR bis zu dem Zeitpunkt des progressionsfreien Überlebens mit R), dies aber um den Preis erhöhter Toxizität. Aber muss man über dieses Ergebnis wirklich enttäuscht sein? "Ent-täuschung" heißt doch letztlich nichts anderes, als dass man sich von einer Täuschung (einer plausiblen, aber nicht zutreffenden Annahme) befreit hat. Und auch dafür - manchmal vergisst man es - sind Studien da. Sie widerlegen Hypothesen, die man - jedenfalls in unveränderter Form - nun nicht weiter verfolgen sollte. Zugunsten neuer - zu überprüfender - Hypothesen.

Studie des Monats: Januar 2023

Michael Wang u.a.: Primary Results from the double-blind, placebo-controlled, phase III SHINE study of ibrutinib in combination with bendamustine-rituximab (BR) and R maintenance as a first-line treatment for older patients with mantle cell lymphoma (MCL).

Als Ergebnisse einer großangelegten Studie werden in dieser Kurzzusammenfassung zwar nur vorläufige Daten aus der Mitte des Jahres 2022 vorgestellt, aktuell genug aber, um mit ihnen eine Grundsatzfrage in der Onkologie anzusprechen, die sich für die MCL-Therapie in besonderer Form stellt. Es ist das Problem der Sequenzierung. Hierbei geht es um die Frage, ob eine Therapie aus der (im Idealfall einmaligen) Kombination möglichst vieler verschiedener Wirkstoffe oder aus deren sukzessiver Abfolge in aufeinanderfolgenden Therapieschritten (und dann, weitere Frage, in welcher Reihenfolge?) bestehen sollte. Da die simultane Gabe unterschiedlicher Wirkstoffe oft einen "synergetischen", d.h. einen ein- oder gegenseitig wirkstoffverstärkenden Effekt hat, galt in der Therapie von Leukämien und Lymphomen das Prinzip "Hit 'em once and hit 'em hard". Und tatsächlich lassen sich bestimmte Leukämien und Lymphome mit oft hochdosierten Kombinations-Chemotherapien ein für allemal heilen. Das Mantelzelllymphom gehört wahrscheinlich nicht dazu. Wenn hier ein Rezidiv nach einer Chemotherapie - zumindest als Regelfall - angenommen werden muss, lässt sich für den Grundsatz des "Hit 'em once and hit 'em hard" eine andere Begründung finden: Sie besteht darin, dass eine chemotherapeutische Behandlung zu mutationsbedingten Resistenzen gegen Chemotherapeutika führt, so dass Behandlungsversuche nach einem Rezidiv deutlich weniger effektiv als zuvor sind. "Simultan" ist hier also, auch wegen der bereits erwähnten ein- oder gegenseitigen Verstärkungswirkung, immer noch besser als "sukzessiv". 
Bezieht man nun aber andere, nicht-chemotherapeutische Wirkstoffe (hier: den BTK-Inhibitor Ibrutinib) in Therapieüberlegungen mit ein, liegen die Dinge weniger eindeutig. Und in dieser Perspektive relativiert sich auch das zunächst erfreulich klingende Zwischenergebnis der SHINE-Studie. Ibrutinib, zusätzlich zur Kombination von Bendamustin und Rituximab + R-Erhaltung (der Standardtherapie für ältere Patienten) gegeben, führte dazu, dass sich der mediane progressionsfreie Krankheitsverlauf (PFS) der Studienteilnehmer (im durchschnittlichen Alter von 71 Jahren) von 52,9 Monaten auf 80,6 Monate erhöhte. Immerhin ein Anstieg um über die Hälfte. Aber: das mediane Gesamtüberleben der Studienteilnehmer blieb in beiden Therapiearmen ohne signifikanten Unterschied. Zumindest hier gilt also nicht automatisch, dass "simultan" "sukzessiv" schlägt. Auch für weitere in der Studie untersuchte Parameter wurden uneindeutige Ergebnisse ausgewiesen. Die Toxizität von BR wurde durch die Hinzufügung von Ibrutinib nicht wesentlich erhöht. Die Lebensqualität war in beiden Therapiearmen gleich hoch.
Immerhin lässt sich zusammenfassend sagen, dass die Addition von Ibrutinib zu BR eine weitere gangbare Therapieoption in der Erstlinienbehandlung eröffnet. Die Frage "simultan" oder "sukzessiv" wird sich aber für die Behandlung des Mantelzelllymphoms wohl erst unter Einbezug zusätzlicher Substanzen bzw. neuer Therapieformen (etwa: BCL-2-Inhibitoren, ROR1-Inhibitoren, CAR-T-Zelltherapien, BiTEs) klären lassen.

Studie(n) des Monats: Dezember 2022

Jia Ruan, John P. Leonard et al.: Acalabrutinib-Lenalidomide-Rituximab (ALR) with Real-Time Monitoring of MRD in Patients with Treatment-Naive Mantle Cell Lymphoma (Abstract).
Diese Phase-2-Studie, deren Ergebnisse am 10. Dezember auf dem ASH 2022 präsentiert werden, stellt einen neueren Versuch dar, eine chemotherapiefreie Erstlinienbehandlung zu etablieren. Hierzu wird ein bereits bewährter Therapieansatz (Rituximab+Lenalidomid) zusätzlich mit einem BTK-Inhibitor kombiniert. Und zumindest auf den ersten Blick lassen sich die Ergebnisse am Ende eines zweieinhalbjährigen Untersuchungszeitraums sehen: bei akzeptabler Toxizität sind 100% progressionsfreies und 100% Gesamt-Überleben nicht zu überbieten. Gibt es hier einen Haken?
Zwar ist die Studie mit 24 Teilnehmern nicht sehr umfangreich (wie alle Phase-2-Studien) - aber immerhin sind die Teilnehmer keineswegs, weder nach Durchschnittsalter noch Risikoprofil, "handverlesen". Was die Studie (noch) nicht klären kann, ist die Frage, wie langanhaltend die erzielten Remissionen sind bzw. sein werden. Und, ebenso wichtig, ob nach einem Rezidiv therapeutische Optionen bestehen, mit denen das durchschnittliche Gesamtüberleben der  "Standard-of-care-Patienten" (Induktion mit Cytarabin enthaltender Chemotherapie, danach autologe Stammzelltransplantation, Rituximab als Erhaltungstherapie) übertroffen wird.

Einen etwas längeren Untersuchungszeitraum und eine etwas höhere Teilnehmerzahl hat die Studie von  Eva Giné u.a. "Ibrutinib in Combination with Rituximab for Indolent Clinical Forms of Mantle Cell Lymphoma" (4/2022).
Auch hier werden ähnlich gute Ergebnisse erzielt, allerdings, wie der Titel der Studie schon anzeigt, bei einer ausgewählten Patientengruppe mit indolentem Verlauf. In der Untergruppe der (indolenten) Patienten mit geringen oder mittleren Risikofaktoren liegt deren progressionsfreier Verlauf selbst nach 5 Jahren noch bei 100%. Doch so gut diese Ergebnisse sind, so schwierig ist es, sie eindeutig zu bewerten. Und das liegt in diesem Fall zusätzlich daran, dass der Vergleich gegenüber dem "standard of care" keineswegs eindeutig positiv ausfällt. Betrachtet man dort nämlich gesondert (auch) nur die Patienten mit niedrigem Risikoprofil, beträgt deren durchschnittliche progressionsfreie Zeit - je nach Studie variierend - bis zu 15 Jahren. Langzeitüberleben oder gar Heilung? Folgen wir einem der ausgewiesenen klinischen Experten für MCL, Michael Wang (18.08.22 auf Twitter): "After consultation of many senior lymphoma experts whose clinic has long-term survivors, if MCL goes into a complete remission for 15 years, relapse is rarely heard of, one may cautiously say this might be a cure." Fast zu schön, um wahr zu sein... Aber angesichts solcher Verheißungen will man natürlich möglichst sicher sein, dass eine chemotherapiefreie Behandlung auch gleichen Erfolg erzielt.

In einer umfangreichen Phase-3-Studie ("TRIANGLE"), deren Ergebnisse am 11. Dezember auf dem ASH 2022 vorgestellt werden, geht es zwar (noch) nicht um eine chemotherapiefreie Therapie, aber doch um einen nicht zu unterschätzenden Schritt in diese Richtung.
M. Dreyling u.a.: "Efficacy and Safety of Ibrutinib Combined with Standard First-Line Treatment or as Substitute for Autologous Stem Cell Transplantation in Younger Patients with Mantle Cell Lymphoma" (Abstract).
Auch hier wird ein BTK-Inhibitor in der Erstlinie untersucht. Im Unterschied zu den beiden vorher genannten Studien wird Ibrutinib aber im ersten Arm der Studie mit Chemotherapie (R-CHOP/R-DHAP) kombiniert und anschließend - zusammen mit Rituximab - als Erhaltungsdosis gegeben. Um es vorwegzunehmen: dieser Ansatz schlägt sich gegenüber den jeweils Chemotherapie und Stammzelltransplantation enthaltenden zwei weiteren Studienarmen erfolgreich. Und es ist deshalb wohl davon auszugehen, dass Ibrutinib + Immunchemotherapie (etwa R-CHOP/R-DHAP) + R/I-Erhaltungstherapie aufgrund der geringeren Toxizität demnächst Immunchemotherapie + autologe Stammzelltransplantation + R-Erhaltungstherapie als Standardtherapie ablösen dürfte. [Nachtrag vom 2.2.2023: Und so wird es wohl auch tatsächlich kommen. Noch steht eine offizielle Publikation der Studie, die Übernahme in die offiziellen Richtlinien und eine Zulassung durch die EMA aus - aber schon jetzt ist klar: hier handelt es sich um einen "game changer". (Podcast: BTK-Inhibition vs. HD-Therapie beim Mantelzelllymphom. Peter Borchmann im Gespräch mit Martin Dreyling.)] 

Ob in einigen Jahren chemotherapiereduzierte oder gar -freie Behandlungsansätze, wohl in jedem Fall in der Minimalkombination eines BTK-Hemmers und eines monoklonalen Antikörpers (etwa: Ibrutinib/Obinituzumab +), zumindest für bestimmte Patientengruppen ein tragfähiges Behandlungsangebot in der Erstlinie darstellen werden, harrt jedoch weiterer Untersuchung