Neues aus der Wissenschaft
Studien des Monats (2026):
Juni: Die "CHESS-Studie"- Schach dem Therapiestandard | Mai: Warum besteht bei MCL ein so hohes Rückfallrisiko? | April: Von R² zu ALO: Lenalidomid in chemotherapiefreien Therapien | März: Sind regelmäßige Kontroll-CTs sinnvoll? | Februar: Impfungen | Januar: Der langsame Abschied von der Chemotherapie
Studien des Monats (2025):
Dezember: Wann ist Dosisreduktion sinnvoll? | November: CD20-Antikörper + BTK-Inhibitor in der Erstlinie für Ältere | Oktober: Pirtobrutinib/Glofitamab - eine Goldilock-Kombination? | September: Zanubrutinib/Sonrotoclax für r/r MCL | August: Langzeitüberleben oder Heilung? - 25 Jahre Follow-up der MCL2/ MCL3-Studien | Juli: Umgang mit Ibrutinib-Nebenwirkungen | Juni: Lebensverlängernde Statine? | Mai: Tandem-CAR-T-Zelltherapie | April: Cannabis als Therapeutikum? | März: ViPOR (+) | Februar: Heilung von MCL durch Strahlentherapie? | Januar: Neues zur Vitamin-D-Supplementierung
Studien des Monats (2024):
Dezember: Lebenserwartung nach Therapieerfolg | November: 'Fake News' zu TP53mut-MCL | Oktober: Intermittierende Behandlung mit Ibrutinib | September: Ärztliche Kompetenzdefizite in der MCL-Behandlung | August: Was können BTK-Degrader? | Juli: Wie behandelt man TP53-Mutationen? | Juni: Obinutuzumab vs. Rituximab | Mai: Wie behandelt man ein blastisches MCL? | April: Allogene Stammzelltransplantation | März: Vitamin D: ein Wundermittel? | Februar: BAFF-R-CAR-T-Zelltherapie | Januar: Sport in der Lymphomtherapie
Studien des Monats (2023):
Dezember: Ist "watch and wait" eine Alternative? | November: Was können BiTEs? | Oktober: Neue chemotherapiefreie Optionen | September: Rituximab-Erhaltung: ja oder nein? | August: ZNS-Befall | Juli: Alternative BTK-Inhibitoren |
Juni: Rituximab/Bendamustin/Cytarabin (R-BAC) | Mai: Pirtobrutinib: ein non-kovalenter BTK-Inhibitor | April: Ibrutinib-Langzeitstudien
März: Chrono- und Gendermedizin | Februar: Lenalidomid-Erhaltung: ja oder nein? | Januar: Bendamustin/Rituximab/Ibrutinib
Studien des Monats (2022):
Dezember: Chemotherapiefreie Optionen | November: Überlebenszeit in "Real-Life-Studien"
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Studie des Monats: Juni 2026
Die "CHESS-Studie": Schach dem Therapiestandard
Dass sich eine bestimmte Therapie als Behandlungsstandard etabliert hat, merkt man unter anderem auch daran, dass sich neue Studien an diesem Standard - für die Erstlinie ist das z.Zt. die Behandlung nach der TRIANGLE-Studie, Arm I (6x R-CHOP/R-DHAP + Ibrutinib mit zwei Jahren Erhaltungstherapie Ibrutinib und zusätzlicher Erhaltungstherapie Rituximab) - abzuarbeiten beginnen, ohne dabei das Design der Studie prinzipiell infrage zu stellen. Es geht hier also nicht um eine grundsätzlich neue Herangehensweise, sondern um eine 'risikolose' Optimierung des Bestehenden - risikolos insofern, dass Behandlungsbausteine ausgetauscht werden, für die eine mindestens gleichwertige Alternative existiert oder bei denen dies zumindest begründet vermutet werden kann.
Unsere folgende "Studie des Monats" ist ein Paradebeispiel für diese Vorgehensweise.
Wie sieht nun das Konzept der CHESS-Studie im Detail aus?
In dieser Erstlinienbehandlung bei zuvor unbehandeltem Mantelzelllymphom werden zunächst Zanubrutinib + Rituximab über maximal zwölf Zyklen oder bis zur Komplettremission gegeben (Teil A), gefolgt von einer verkürzten Chemoimmuntherapie (vier Zyklen Rituximab + Dexamethason + Cytarabin + Oxaliplatin [R-DHAOx] (Teil B), gefolgt von einer Zanubrutinib-Erhaltungstherapie von maximal einem Jahr.
Wir sehen hier gleich mehrere Neuerungen gegenüber dem TRIANGLE-I-Behandlungsstandard. Zunächst wird (anstelle von Ibrutinib-Rituximab als Therapiekonzept, vgl. "Studie des Monats: November 2025") eine Zanubrutinib-Rituximab-Kombination eingesetzt
Dieser Wechsel des BTK-Hemmers (von Ibrutinib zu Zanubrutinib) ist sicher der wesentliche Unterschied zwischen CHESS und TRIANGLE - letztlich experimentell, weil es immer noch keinen direkten Vergleich zwischen den beiden Medikamenten gibt - aber die Hinweise sich doch mehren, dass Zanubrutinib nicht nur nebenwirkungsärmer, sondern auch wirksamer als Ibrutinib ist (vgl. "Studie des Monats: Juli 2023"), jüngst auch im Rahmen einer retrospektiven Real-Life-Studie, in der sich zeigte, dass der Einsatz von Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL, die im Rahmen einer Zweit- oder Drittlinienbehandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor behandelt wurden, mit einer signifikant längeren Gesamtüberlebenszeit verbunden war (Phillips, T. et al., Real-world comparative effectiveness of Bruton tyrosine kinase inhibitors in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, in: Blood Advances 2026; 10(5): 1457-1468).
Doch nicht nur die Substanz, der BTK-Inhibitor der zweiten Generation, Zanubrutinib, macht den Unterschied, sondern auch ein anderes 'Timing' in der Therapie mit ihm, was dazu führt, dass ein BTK-Hemmer im Gegensatz zum TRIANGLE-I Behandlungskonzept zwar deutlich früher und länger eingesetzt wird, aber dafür die abschließende Erhaltungstherapie in der Dauer halbiert wird (maximal ein Jahr). Schwer und noch zu früh ist es, zu entscheiden, ob eine solche veränderte Phasierung eindeutige therapeutische Erfolge zeitigt. In der Tendenz kommt man damit aber wohl zumindest Patientenwünschen bezüglich einer Verkürzung der Therapiedauer entgegen. Das gilt auch für das gewählte immunchemotherapeutische Schema. Hier orientiert man sich eher am Ansatz der LyMa-Studie, also nicht, wie bei TRIANGLE, 6x R-CHOP/R-DHAP, sondern 4x R-DHAP, unter der zusätzlichen Bedingung, dass als Platinderivat (das "P" in DHAP) weder Cisplatin noch Carboplatin, sondern ausschließlich Oxaliplatin gegeben wird, weil nachträgliche Subgruppenanalysen der LYSA-Studie zeigen, dass im Vergleich gegenüber den Gruppen R-DHA+Cisplatin und R-DHA+Carboplatin die Gruppe R-DHA+Oxaliplatin ein deutlich längeres progressionsfreies Überleben aufwies (65%, 65% und 86,5% nach 4 Jahren).
Allerdings handelt es sich hier nicht um ein eindeutiges Resultat im Rahmen eines vorab festgelegten randomisierten Vergleichs zwischen Platinwirkstoffen, zudem mit einer geringen Fallzahl in der
Oxaliplatin-Gruppe (n= 38), was die statistische Aussagekraft der Ergebnisse einschränkt.
Bei deren Interpretation ist daher Vorsicht geboten, wenngleich man durchaus heuristisch argumentieren kann, dass man angesichts der vorläufigen Datenlage bei der Auswahl eines Platinderivats mit Oxaliplatin wahrscheinlich nicht ganz falsch liegt.
In der CHESS-Studie wurden also mehrere plausible Vermutungen zugleich und in der Summe - wir nehmen das Ergebnis vorweg - mit Erfolg geprüft: "Schach" dem Therapiestandard! (Aber kein Schachmatt.)
Die Komplettremissions-Rate (CR) nach Abschluss von Teil A der Studie (Zanubrutinib-Rituximab) betrug 88% und nach Teil B (verkürzte Chemoimmuntherapie) 92%. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten waren das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) noch nicht erreicht; die 2-Jahres-Raten für PFS und OS betrugen 85% bzw. 90%. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen waren - jedenfalls nach Ansicht der Studienleitung - tolerabel und im Wesentlichen hämatologischer Natur.
Sieht man davon ab, dass eine zu kurze Beobachtungszeit und eine zu niedrige Teilnehmerzahl daran hindern, zu einem abschließenden Urteil zu kommen, kann man aber am Beispiel der CHESS-Studie auf das Paradox verweisen, dass, was gut für die Teilnehmer ist (mehrere kombinierte, jeweils für sich plausible Abänderungen des bisherigen Standards) problematisch für den wissenschaftlichen Fortschritt sein kann.
Tatsächlich sind bahnbrechende Studien oft nicht dafür konzipiert, bestmögliche Ergebnisse zu erzielen, sondern eine bestimmte, eindeutige Fragestellung zu beantworten. So fragte TRIANGLE, ob bei Ibrutinib-Hinzufügung zu R-CHOP/R-DHAP noch eine ASCT notwendig ist? ("Nein"). Die zur gleichen Zeit durchgeführte Studie LyMa-101 wollte hingegen klären, ob Obinutuzumab Rituximab als Anti-CD20 ersetzen kann. ("Ja"). Beide Fragen gleichzeitig zu beantworten, hätte das Design einer einzelnen Studie überfordert.
Doch Patienten haben zu Recht andere Sorgen als die um den methodisch sauberen Fortschritt der Wissenschaft.
In diesem Sinne schlagen wir vor, unsere einarmige, multizentrische "Studie des Monats" mit nur 42 Teilnehmern eher als empiriegestützten Behandlungsvorschlag denn als vollwertige geprüfte Alternative zur Behandlung nach TRIANGLE anzusehen. Damit nehmen wir die CHESS-Studie als eine Blaupause für ähnliche Behandlungsvarianten auf der Basis bereits vorliegender, wenn auch (noch) nicht vollständiger und gesicherter Evidenz. So könnte man etwa auch - das Design der CHESS-Studie zusätzlich variierend - Rituximab durch Obinutuzumab ersetzen. Ganz falsch kann die Idee nicht sein (s.o.).
Man muss sich immer wieder klarmachen, dass der Blick auf das Mantelzelllymphom von unterschiedlichen Sichtweisen und Interessen geprägt ist. Das eine ist die Perspektive des Forschers, Studien, deren Ergebnisse signifikant und valide sein müssen, methodisch sauber zu konzipieren und durchzuführen, um so 'auf Taubenfüßen' zu wissenschaftlichem Fortschritt zu kommen. Doch diese Perspektive orientiert sich - notwendigerweise - am Allgemeinen, das, etwa auch in der abgewandelten Gestalt der "Ärztlichen Leitlinien", nicht automatisch mit dem vitalen Interesse jedes einzelnen Patienten übereinstimmen muss.
Als mündiger Patient sollte ein 'Mantelzeller' daher einen vernünftigen (d.h. mindestens plausiblen) und individuell zugeschnittenen Therapievorschlag mit dem behandelnden Arzt besprechen können, ohne dass dieser Vorschlag in jedem Fall durch die solide Datenlage einer 'richtungsweisenden' Phase-3-Studie abgesichert sein müsste.
Studien wie Leitlinien sollen eine Orientierung bieten. Sie ersetzen keine Entscheidungen.
Studie des Monats: Mai 2026
Warum besteht bei MCL ein so hohes Rückfallrisiko?
Das Interesse des durchschnittlichen MCL-Patienten an den Grundlagen der Tumorbiologie ist nachvollziehbar begrenzt. Man hätte gerne eine wirksame Behandlung mit einem nebenwirkungsarmen Medikament und mehr muss es auch gar nicht sein. Wozu noch Grundsätzliches? Sind die theoretischen Zusammenhänge nicht allgemein bekannt - auch wenn sie einem persönlich verborgen bleiben mögen?
Es ist komplizierter.Tatsächlich generieren Theorien auch Werkzeuge und bekanntlich sieht für jemanden mit einem Hammer jedes Problem wie ein Nagel aus. Solange man die Probleme 'in der Wand verschwinden' lassen kann, hämmert man fröhlich weiter. Bis man auf Beton stößt oder sich den Finger malträtiert.
Der 'theoretische Hammer' für die Krebstherapie ist bis heute, wenn auch in modifizierter Form, die von zwei kanadischen Onkologen und Epidemiologen im Jahre 1979 aufgeworfene und nach ihnen benannte Goldie-Coldman-Hypothese:
Dieses Modell geht davon aus, dass Tumore exponentiell wachsen, während resistente Mutanten mit einer Rate entstehen, die proportional zur Tumorgröße ist (typischerweise 1 von 10⁵ bis 10⁶ Zellen). Es sagt voraus, dass eine Verzögerung der Behandlung die Entstehung resistenter(er) Zellen begünstigt und damit die Heilungschancen verringert.
Ein Tumor besteht ja keineswegs aus einer gleichförmigen Masse identischer Krebszellen, sondern aus einer komplexen Mischung verschiedener Zellpopulationen (Subklone), die sich in ihren Eigenschaften unterscheiden. Diese Heterogenität entsteht primär durch die instabile Genetik von Krebszellen. Da sich Krebszellen extrem schnell teilen und ihre DNA-Reparaturmechanismen oft fehlerhaft sind, sammeln sich ständig neue Mutationen an.
Nach der Goldie-Coldman-Hypothese entstehen also zunehmende genetische Schäden und Veränderungen rein statistisch mit der Zeit und bei zunehmender Tumormasse mit exponentieller Wahrscheinlichkeit, daher ist eine frühzeitige, intensive Therapie mit abwechselnd verabreichten, nicht kreuzresistenten Medikamenten optimal, um sowohl empfindliche als auch aufkommende resistente Populationen auszurotten, bevor sie die Oberhand gewinnen. Die logische Folgerung daraus war, dass MCL unmittelbar nach der Diagnose möglichst radikal behandelt werden sollte. Im Extremfall hieß das: ultraintensive Chemotherapie mit Ganzkörperbestrahlung und autologer Stammzelltransplantation. Diesen Pfad hat man mittlerweile allerdings verlassen.
Tumore haben sich als heterogener herausgestellt als von Goldie und Coldmans angenommen, deren Hypothese zu stark auf genetische Instabilität fokussiert ist und nicht-genetische Faktoren wie Gewebeumgebung und Zellkommunikation nicht berücksichtigt.
Historisch jedoch war das Modell der Ultra-Intensiv-Chemotherapie in der Heilung einzelner Leukämie- und Lymphomarten durchaus erfolgreich. Die Hoffnung, damit auch das Mantelzelllymphom heilen zu können, erfüllte sich hingegen nicht. In der überwiegenden Zahl der Fälle kehrte MCL, insbesondere nach einer Chemotherapie, in einer aggressiveren als der Ursprungsform wieder.
Eine mögliche theoretische Erklärung für diesen Umstand lieferten 1997 die kanadischen Forscher Bonnet und Dick. In einer bahnbrechenden Studie zeigten sie erstmals bei akuter myeloischer Leukämie (AML), dass Tumore hierarchisch organisiert sind: Sie bestehen aus mindestens zwei unterschiedliche Zellpopulationen: die überwältigende Zahl 'normaler' Krebszellen, die sich rascher teilen und eine kleine Population von Krebs-Stammzellen („cancer stem cells“; CSCs), die sich langsam teilen und für die Aufrechterhaltung des Tumors erforderlich sind.
Im Gegensatz zum stochastischen Modell von Goldie und Coldmann (alle Zellen sind gleich potent) postuliert das Modell von Bonnet und Dick also eine klare Tumorbinnenhierarchie mit durch (Chemo-)therapien sehr schwer angreifbaren Krebsstammzellen an der Spitze. Diese beginnen nach einer Chemotherapie wieder mit der Zellteilung und regenerieren die Hauptmasse des Tumors. Die dabei gebildeten Zellen erweisen sich sich als deutlich aggressiver und behandlungsresistenter als die vorangegangenen.
Spätere Forschungen haben auch in etlichen anderen malignen Tumorenarten Krebsstammzellen nachgewiesen, darunter etwa auch bei als besonders aggressiv geltende Krebsarten wie dem Glioblastom (einem Hirmtumor) oder Bauchspeicheldrüsenkrebs. Wenn nun auch bei MCL resistente Krebsstammzellen existieren, die nach einer Chemotherapie reaktiviert werden, erscheint eine radikale Therapie - jedenfalls mit einer radikalen Zielsetzung (Heilung) - als sinnlos.
Was für praktische Implikationen bietet nun aber stattdessen die Theorie der Krebsstammzellen an?
Die naheliegende Lösung wäre es Therapieformen zu entwickeln, die CSCs spezifisch attackieren. Leider ist das nicht so einfach. Die Wissenschaft verfolgt daher am ehesten den Ansatz, Therapien, die gegen sich schnell teilende Zellen richten, mit solchen zu kombinieren, die CSCs zu einer schnelleren Teilung veranlassen. Dadurch könnten auch CSCs abgetötet werden.
Tatsächlich wurde auch für das Mantelzelllymphom etwa ab 2010 die Existenz von CSCs postuliert. Die folgende Studie hebt praktische Implikationen aus den Untersuchungen hierzu hervor:
Mathur, R. et al., "Targeting Wnt pathway in mantle cell lymphoma-initiating cells", in:
Journal of Hematology & Oncology (2015), volume 8, article number 63.
Die im Rahmen dieser Studie "MCL-initiating cells (MCL-ICs)" genannte Zellen haben stammzellartige Eigenschaften und zeichnen sich durch eine besondere Oberflächensignatur (CD34- CD3- CD45+ CD19-) aus: ihnen fehlt der Marker für CD19.
Leider spricht dieser Umstand bereits unmittelbar gegen ihre wirksame Eliminierung durch die für MCL (allerdings erst ab dem Jahre 2017) zugelassenen CAR-T-Zelltherapien gegen CD19. Die Autoren schlagen in ihrem Aufsatz von 2015 einen anderen Weg der Bekämpfung von MCL-Krebsstammzellen vor. Weil die Wnt-Signalübertragung für den Erhalt und das Überleben von MCL-ICs entscheidend ist, sollte eine wirksame MCL-Therapie darauf abzielen, MCL-ICs durch Wnt-Signalhemmer zu eliminieren.
Nun ist der Wnt-Signalweg zentral für die Zellproliferation und eine direkte Hemmung erweist sich oft als zu toxisch. Daher wird, mittlerweile auch in Hinblick auf Krebsstammzellen bei soliden Tumoren, nach indirekten Wegen zur Wnt-Signalweg-Inhibition gesucht, bislang jedoch ohne durchschlagenden Erfolg.
Im Schatten dieser bisher erfolglosen Bemühungen musste sich allerdings fast zwangsläufig die grundsätzliche Frage stellen, ob eine letztlich erfolglose Chemotherapie nicht mehr Schaden als Nutzen anrichtet. Hierzu brauchte man bei MCL nicht mehr allein auf die Theorie der Krebsstammzellen zurückzugreifen. Ab etwa 2015 wurde deutlich, dass bei MCL bestimmte genetische Veränderungen, die für einen ungünstigen Krankheitsverlauf prädestinierten (etwa Mutationen von TP53, NOTCH1, KMT2D oder die Deletion von CDKN2A) nicht nur auf Chemotherapien schlecht ansprachen, sondern auch nach Chemotherapien gehäuft auftraten. Die Frage schien daher nicht unberechtigt, ob vielleicht nicht gerade der Einsatz von Chemotherapie im Behandlungsverlauf zwangsläufig weitere genetische Schäden bzw. Mutationen hervorruft? Und wäre es deshalb nicht vielleicht besser, anstatt so früh wie möglich lieber erst so spät wie nötig (chemotherapeutisch) zu behandeln?
Eine kürzlich erschienene Überblicksdarstellung zum neueren Forschungsstand der MCL-Tumorbiologie versucht, diese Frage zu klären. Wird ein Krankheitsrückfall (insbesondere nach Chemotherapie) durch das Auftreten neuer genomischer Veränderungen unter therapeutischem Druck oder durch das Wiederauftreten bereits vor der Diagnose vorhandener resistenter Klone verursacht?
Pott, Ch., Relapse as a return, not a reinvention - genomic stability and pre-existing resistance in mantle cell lymphoma, in: Haematologica. April 2026.
Die Autorin stellt ein Modell der MCL-Biologie im Lichte neuerer Studien vor, die zeigen, dass dieses Lymphom genetisch heterogen, aber im Zeitverlauf weitgehend stabil ist und dass sein klinischer Verlauf bereits bei der Erstvorstellung durch die genomischen Merkmale des dominanten Klons bestimmt wird. Dieser Klon wird möglicherweise aber erst im Verlauf der Therapie 'sichtbar'. Denn eine Therapie, die den Großteil der Tumorzellen abtötet, lässt oft resistente Subklone überleben, die sich danach ungestört vermehren können. Die klonale Selektion bringt also eigentlich nur den dominanten Klon 'ans Tageslicht'.
Eine Zellpopulation von Krebszellen kann sich ja – genauso wie eine Population von Tieren – durch akkumulierende Mutationen weiter entwickeln. Jene Mutationen, die der Zelle einen Überlebensvorteil verschaffen, wachsen zu einem Zellklon aus ähnlichen Zellen heran, wogegen andere Mutationen für die Zelle unvorteilhaft, oder sogar tödlich sein können. Sowohl die durch die schnelle Teilung der Krebszellen hervorgerufenen Zufallsmutationen als auch die von der Toxizität der Chemotherapie induzierten Mutationen sind zumeist von dieser letzteren Art, also weniger 'gefährlich', als man befürchten könnte - wenngleich eher seltene Szenarien nicht auszuschließen sind, bei denen ein neuer Klon ein (zunächst räumlich begrenztes) Fortschreiten der Erkrankung, etwa in der Transformation eines klassischen MCL zu einem blastischen Verlauf vorantreiben kann.
Die von der Autorin präsentierten neueren Studienergebnisse legen aber nahe, dass ein Rezidiv nur selten durch eine neu auftretende Mutationsentwicklung verursacht wird, sondern vielmehr die Persistenz und spätere Expansion resistenter Subklone widerspiegelt, die die Erstlinientherapie überleben. Ein Rezidiv stellt also zumeist nicht das Auftreten eines neuen Genoms dar, sondern das Wiederauftreten von eines bereits bestehenden.
Man möchte der Autorin gerne darin zustimmen, "dass der Kampf gegen das Rezidiv bereits bei der Diagnose geführt werden muss, indem resistente Subklone identifiziert und ausgerottet werden, bevor sie wieder auftreten". Doch bis zur erfolgreichen Umsetzung dieser Forderung erscheint es noch ein weiter Weg, zumal die Forschung nicht nur diese letztlich dominanten Klone schon früh identifizieren und bekämpfen, sondern hierfür und darüber hinaus die Dynamik und Vielfalt des gesamten Tumors verstehen und auch die epigenetischen und mikroumweltbezogenen Umgebungen erforschen muss, die es diesen Klonen ermöglichen zu überdauern.
Was wären nun die unmittelbaren Konsequenzen für den Umgang mit der Erkrankung?
Insbesondere bei indolenten MCL-Verläufen ergibt sich weiterhin die Notwendigkeit der Abwägung zur Aufnahme einer Therapie. Auch wenn man die Sorge, dass eine chemotherapeutische Behandlung durch ihre Zytotoxizität eine noch stärkere genetische Instabilität des zugrundeliegenden Tumors begünstigt, hinsichtlich ihrer klinischen Konsequenzen durch das von der Autorin dazu relativierend Gesagte abmildern kann, bleibt ein anderes Bedenken:
Wenn eine (Immun-)chemotherapie und auch andere Therapieansätze, jedenfalls in der absehbaren, nächsten Zukunft, weiterhin nur die aggressiven Hauptklone eliminieren und so erst die Bedingungen für die Dominanz von Subklonen schaffen, dann sollten sie das vielleicht nicht 'vor der Zeit' tun; sondern (wenn nicht funktionale Beschwerden auftreten) erst dann, wenn das fragile Gleichgewicht im Tumorzellenverband ohnehin schon beginnt, in Richtung des dominant werdenden Subklons zu kippen. Insofern hat ein aufmerksames Zuwarten durchaus seine Zeit, wenn es auch irgendwann sein Ende findet. Das wesentliche, wenn auch nicht einzige Indiz für die Bestimmung dieses Zeitpunkts aber ist - nach wie vor - ein sich (deutlich) beschleunigender klinischer Progress.
Studie des Monats: April 2026
Von R² zu ALO: Lenalidomid in chemotherapiefreien Therapien
Das Jahr 1997 stellt einen Meilenstein in der erfolgreichen Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen dar. In den USA wird der monoklonale Antikörper Rituximab zur Behandlung des therapieresistenten follikulären Lymphoms zugelassen, etwas später dann auch in der Therapie von DLBCL. Bei Patienten mit Mantelzelllymphom kommt Rituximab, zunächst noch off-label, ab den frühen 2000er-Jahren zum Einsatz, fast ausschließlich in Kombination mit Chemotherapie. Eine Rituximab-Monotherapie wird nur in Ausnahmefällen durchgeführt. Und so wird es eine wirklich chemotherapiefreie Therapie für MCL erst mit der Kombination von Rituximab und einem weiteren Wirkstoff geben. Zwischen 2006 und 2008 wird zunächst die Kombination Rituximab mit Bortezomib, einem Proteasom-Inhibitor, bei r/r MCL getestet, aber es ist schließlich Lenalidomid, das sich unter dem Medikamentennamen Revlimid als Standardergänzung zu Rituximab in einer R² genannten Kombination durchsetzt. Es ist nicht nur der marketingtechnisch klug gewählte Name R², der deutlich machen soll, dass die Wirkung beider Medikamente nicht nur additiv ist, sondern auch der tatsächliche Behandlungserfolg, der die Kombination zur ersten vertretbaren chemotherapiefreien Therapie bei unbehandeltem MCL macht.
Das ist unter anderem deshalb so erstaunlich, weil man über die Wirkung von Lenalidomid bis heute zwar im Wesentlichen, aber immer noch nicht ganz genau Bescheid weiß. Lenalidomid wirkt primär als ein Angiogenese-Hemmer, zusätzlich aber auch immunmodulatorisch, aktiviert etwa natürliche Killerzellen. Lenalidomid induziert zudem Apoptose (Zelltod) in Krebszellen und reduziert entzündungsfördernde Zytokine wie TNF-α. Das deutet auf eine breite Palette an Anwendungsmöglichkeiten hin, wenn auch nicht unbedingt auf einen durchschlagenden Erfolg in einem spezifischen Anwendungsbereich. Und tatsächlich ist Lenalidomid, ähnlich wie Rituximab ein Medikament, das kaum als Monotheraphie verwendet wird, aber in Kombinationen gut wirkt.
Dass nun aber Lenalidomid unter anderem bei MCL so erfolgreich ist, ist - angesichts seiner unerfreulichen Vorgeschichte, auf die wir gleich eingehen werden - letztlich wohl mehr oder weniger als 'Zufallstreffer' zu bezeichnen.
Lenalidomid ist chemisch eng verwandt mit Thalidomid, das unter dem Medikamentennamen "Contergan", als Beruhigungs- und Schlafmittel beworben, in den frühen 60er-Jahren traurige Berühmtheit erlangte, weil es zu schweren Missbildungen in der frühen Schwangerschaft bei Ungeborenen führte (verkürzte oder fehlende Gliedmaßen) bei ca. 10.000 Kindern weltweit. Contergan wurde ohne ausreichende Tierversuche (nur an Mäusen, nicht an Kaninchen oder Affen, wo Teratogenität sichtbar geworden wäre) und mit fehlenden Langzeitstudien auf den Markt gebracht. Frühe Hinweise auf Schäden wurden von Grünenthal ignoriert, Daten manipuliert und Kritiker öffentlich angegangen. Vom Markt wurde das Medikament erst Ende November 1961 genommen, als Ärzte öffentliche Warnungen aussprachen.
Der Contergan-Skandal war ein Meilenstein in der Regulierung der Pharmabranche bzw. in der Neuordnung der Prüfpflichten in Zulassungsverfahren für neue Arzneimittel (1976). Gleichwohl überdauerte die Herstellerfirma "Grünenthal-Chemie" den Skandal. Strafrechtlich war eine absichtliche bzw. wissentliche Schädigung nicht nachweisbar und die Firma bestritt zudem erfolgreich, dass Contergan, ab 1957 rezeptfrei erhältlich, explizit - und nur darum ging es - für Schwangere beworben wurde (obwohl die Werbung von Grünenthal sehr wohl auf Schwangere abzielte, da Contergan als besonders verträglich galt und auch gegen morgendliche Schwangerschaftsübelkeit half). Der Prozess gegen Grünenthal wurde - ohne Schuldeingeständnis - 1968 gegen eine Zahlung von 100 Mio. Euro eingestellt. Grünenthal-Chemie konnte finanziell überleben, weil sich der Staat zur Hälfte an den - gleichwohl knapp bemessenen - finanziellen Entschädigungen für die Betroffenen beteiligte.
Thalidomid jedoch verschwand als Wirkstoff - im Gegensatz zur Herstellerfirma - vom Markt.
Schon 1964 allerdings wurden Forschungsergebnisse publiziert, die zeigten, dass Thalidomid in der Behandlung einer schmerzhaften Begleiterkrankung der Lepra, Erythema nodosum leprosum, wirksam eingesetzt werden kann. Auch wenn z.B. eine Zulassung in den USA erst 1998 erfolgte - Thalidomid war im gewissen Sinne 'rehabilitiert'. In Folge begann man daher dann auch, über einen möglichen Einsatz des Medikaments in der Krebstherapie zu forschen.
Tatsächlich wurde in der Therapie des Multiplen Myeloms etwa ab der Jahrtausendwende und später auch in der Therapie anderer Lymphomerkrankungen Thalidomid eingesetzt.
Die heutige Dosierung in der Lymphomtherapie ist allerdings deutlich höher im Vergleich zur damals empfohlenen Dosis von Contergan als Schlaf- und Beruhigungsmittel. Und natürlich ist Thalidomid bei Schwangerschaft weiterhin absolut kontraindiziert – es verursacht schwere Fehlbildungen bei Exposition in den ersten Wochen. Strenge Verhütung (z. B. zwei Methoden) für Patienten und Partner ist vorgeschrieben.
Ob es auch an seiner Vorgeschichte unter dem Namen "Contergan" liegt (?): Thalidomid ist in der medizinischen Praxis (und der erfolgreichen Vermarktung!) heute weitgehend durch chemisch verwandte Derivate ersetzt worden, die seine wesentlichen pharmakologischen Eigenschaften zwar teilen, in der Tumorwirkung optimierter, gleichzeitig aber etwas weniger neurotoxisch sind: Lenalidomid und Pomalidomid (das verwendet werden kann, wenn Patienten auf Lenalidomid nicht mehr ansprechen).
Im Nebenwirkungsprofil ist Lenalidomid eine durchaus mögliche, aber keineswegs risikofreie Ergänzung zu Rituximab. Vor allem hämatologische Toxizitäten und - insbesondere in der Kombination mit Rituximab bei hoher Tumorlast - ein Tumor-Lysis-Syndrom können auftreten. Zudem - und vielleicht auch, weil man aufgrund der Vorgeschichte von Lenalidomid besonders wachsam war, registrierte man in den ersten Verlaufsstudien eine hohe Anzahl sekundärer Krebserkrankungen bei längerer Anwendung. Gleichzeitig allerdings zeigten die aufgeschlüsselten Studienergebnisse aber auch, dass trotz der hohen Anzahl von Malignomen ihr ganz überwiegender Anteil nicht-melanozytäre, gut behandelbare Hautkrebsarten waren.
Dennoch wurde Lenalidomid zunächst nur mit großer Vorsicht in der Lymphomtherapie eingesetzt.
In der Etablierung der R²-Therapie, der Kombinationstherapie von Lenalidomid mit Rituximab, war die Entwicklung in der Therapie des follikulären Lymphoms Vorreiter. Erste Daten zur Wirksamkeit von R² stammen aus der RELEVANCE-Studie (seit 2011), die diese Erstlinientherapie des follikulären Lymphoms mit Rituximab + Chemotherapie verglich; Langzeitdaten (2022) bestätigten ein vergleichbares progressionsfreies- und Gesamtüberleben.
Ab 2014 wurde R² bei MCL in der Erstlinie untersucht. Und das erste Mal werden in einer Studie konkurrenzfähigen Resultate gegenüber einer Standard-Chemotherapie (R-CHOP) bei behandlungsnaiven Patienten erzielt. 2023 werden die Ergebnisse des 9-jährigen Follow-up vorgestellt: eine Erstlinientherapie mit R² bei MCL zeigt eine nachhaltige Wirksamkeit mit einem progressionsfreien Überleben von 51% und einem Gesamtüberleben von 66%.
Und - ein wichtiges Detail - zusätzlich zeigt die Studie, dass eine optionale Beendigung der Erhaltungstherapie nach 3 Jahren bei MRD-Negativität ohne Nachteile für PFS oder OS möglich ist. Allerdings zeigt eine genauere Analyse (vgl. Studie des Monats: Oktober 2023), dass die (damalige) Standardoption Chemoimmuntherapie + ASCT immer noch leicht bessere Ergebnisse erreicht.
Es erscheint daher nur folgerichtig, dass ein weiterer Kombinationspartner für Rituximab und Revlimid gefunden werden musste. Wieder einmal griff man zunächst auf Bortezomib (unter den Medikamentennamen "Velcade") zurück. Erste Phase-I/II-Studien zur R²V-Kombination bei rezidiviertem/refraktärem MCL wurden 2018–2020 publiziert und zeigten vielversprechende Response-Raten (ORR >80%), oft ergänzt durch Dexamethason (R²VD). Dennoch machte ein Medikament aus einer anderen Wirkstoffklasse das Rennen. 2013 wurde der BTK-Inhibitor Ibrutinib zur Behandlung von r/r MCL zugelassen. In der damaligen Situation war er ein "Blockbuster", ein Medikament, das vor allem bei r/r MCL einen entscheidenden Unterschied zu bisherigen Behandlungsalternativen darstellte. Und schon bald wurde auch die Kombination Ibrutinib+Rituximab erfolgreich bei r/r MCL und dann auch an bisher behandlungsnaiven Patienten getestet. In der IMCL-2015-GELTAMO-Studie zeigten sich - etwa im siebenjährigen Follow-Up - vergleichbare Ergebnisse zu R². Und auch in dieser Studie wird die Option eingeräumt, bei MRD-Negativität nach zwei Jahren die Erhaltungstherapie zu beenden (vgl. Studie des Monats: Oktober 2023).
Naheliegend und folgerichtig war es daher, alle drei Wirkstoffe (Rituximab, Lenalidomid und Ibrutinib = IR²) miteinander zu kombinieren. Den Anfang hiermit machte die PHILEMON-Studie der nordischen Studiengruppe mit r/r-MCL-Patienten, zu der bereits im Jahre 2018 vielversprechende Ergebnisse veröffentlicht wurden.
In der von uns besprochenen Studie geht es nun um MCL-Patienten in der Erstlinie, die nicht mit Ibrutinib, sondern dem weiterentwickelte BTK-Hemmer Acalabrutinib behandelt wurden. (In unserer "Studie des Monats: Dezember 2022" haben wir das erste Mal darüber berichtet.) Nun liegt ein Follow-up der Studie mit einer zusätzlichen Erweiterung vor:
Jia Ruan, David A. Bond et al., MRD-driven initial therapy of acalabrutinib and lenalidomide plus rituximab or obinutuzumab for mantle cell lymphoma, in: Blood Advances (2026) 10 (4): 1381–1394.
Der Unterschied zu den Studienergebnissen 2022 liegt jedoch nicht nur in einem vierjährigen Follow-up (das die guten vorherigen Ergebnisse weitgehend bestätigt: das progressionsfreie Überleben und das 4-Jahres-Gesamtüberleben betrugen bei ALR 76% und 91%), sondern auch darin, dass unsere "Studie des Monats" nicht nur ALR, sondern auch ALO untersucht. Die Stelle von Rituximab wird also (in einer Studiengruppe von leider bisher nur zehn Teilnehmern) von Obinutuzumab eingenommen und man durfte erwarten, dass sich dadurch die ohnehin schon guten Ergebnisse weiter verbessern. Und so war es auch tatsächlich.
Bei ALO lagen die Gesamtansprechrate sowie die prozentuale Rate an Komplettremissionen (auch auf molekularer Ebene) nach der Induktion bei 90%, und das 2-Jahres-Gesamtüberleben sowie das progressionsfreie Überleben betrugen jeweils 100%. Natürlich bleibt abzuwarten, was etwa ein fünfjähriges Follow-up an Ergebnissen zeitigen wird, aber man kann sich durchaus vorstellen, dass man in einen Bereich kommt, der mit den Ergebnissen konventioneller Chemotherapie mithalten kann. Doch zu welchem Preis?
ALO hat eine zwar noch akzeptable, aber doch deutlich höhere Toxizität als ALR. Und ob ALO vielleicht als Alternative zu ALR bei Hochrisikopatienten gegeben werden kann, darüber lässt sich aufgrund der geringen Teilnehmerzahl der Studie auch wohl weiterhin nur spekulieren. Bei TP-53-Mutationen jedenfalls ist das in der BOVEN-Studie untersuchte Triplet von BTK-Inhibitor (Zanubrutinib) + BCL2-Inhibitor (Venetoclax) + monoklonaler CD20-Antikörper (Obinutuzumab) derzeit noch Maß der Dinge (vgl. "Studie des Monats: Juli 2024").
Ob man sich vielleicht gar nicht zwischen Lenalidomid und Venetoclax als drittem Wirkstoff neben einem BTK-Inhibitor und einem monoklonalen CD-20 Antikörper entscheiden muss? Längerfristige Ergebnisse der ViPOR-Studie (vgl. "Studie des Monats März 2025") werden in den nächsten Jahren zeigen, ob bei chemotherapiefreien Therapien "all in one" wirklich ein erfolgversprechendes Behandlungskonzept ist, auch im Hinblick auf Langzeittoxizitäten oder ob vielleicht differenziert werden sollte: Man könnte etwa R² (oder IR) bei indolenten Verläufen einsetzen, ALR (oder Pirtobrutinib+Obinutuzumab) bei 'klassischem' MCL, ALO (oder eine Behandlung nach der BOVEN-Studie) bei TP-53-Mutationen und ViPOR bei r/rMCL. In all diesen Szenarien ließe sich Lenalidomid - wenn man das denn grundsätzlich will - sinnvoll und effektiv in ein MCL-Behandlungsschema integrieren. Inwieweit das in Zukunft tatsächlich der Fall sein wird, dürfte maßgeblich aber wohl auch davon abhängen, ob Lenalidomid, in einem anderen Licht gesehen, die Schatten seiner Vergangenheit endgültig loswerden kann.
Studie des Monats: März 2026
Sind regelmäßige Kontroll-CTs sinnvoll?
Im Jahre 2014 veröffentlichte die Fachzeitschrift "Leukemia & Lymphoma" (55, 10, 2223–2225) einen kurzen Artikel zweier australischer Onkologen, C. Y. Cheah und J. F. Seymour, dessen leicht nachzuvollziehenden Argumentation bereits im schlagenden Titel "Adding weight to a sinking ship: more reasons not to perform routine surveillance imaging in patients with diffuse large B-cell lymphoma in remission" zusammengefasst war.
Die verwendete Metapher suggeriert, dass zusätzliche Scans (der Artikel zielt vor allem auf Bildgebung durch CTs) eine unnötige Belastung darstellen – wie zusätzliches Gewicht auf einem leckgeschlagenen Schiff –, ohne die Ergebnisse wirklich zu verbessern, da Rückfälle fast immer zunächst symptomatisch, d.h. gewöhnlicherweise durch die Selbstwahrnehmung des Patienten, auffällig werden. Routinemäßige Bildgebung nach der Remission erkennt Rückfälle nur selten zu einem früheren Zeitpunkt, als dass dies durch die von Patienten angegebenen Symptome der Fall gewesen wäre, aber erhöht oft unnötig das Angstlevel der Patienten, nicht zuletzt auch durch immer wieder vorkommende falsch positive Befunde.
Darüber hinaus führen regelmäßige CTs zu einer (vermeidbaren!) kumulativen Strahlenbelastung, unter Umständen auch zu Nierenschäden durch Kontrastmittelrisiken. Und nicht zuletzt, nun aus systemischer Perspektive gesprochen, erhöhen Routine-CTs durch ihre nicht unbeträchtliche Kosten insgesamt die finanzielle Belastung des Gesundheitssystems.
Nun ist es zugunsten eines noch tieferen Verständnis des Gemeinten ja oft angezeigt, Metaphern (metaphorisch gesprochen) 'Beine zu machen', bis sie beginnen zu hinken. Und das geschieht bei näherem Hinsehen hier schon bald.
Ein "sinkendes Schiff" sind DLBCL- Patienten in erster Remission nämlich nicht. DLBCL ist die häufigste Lymphomart mit einem aggressiven Verlauf, aber in der Mehrzahl der Fälle heilbar. Und doch müssen die Überlebenden - in diesem Punkt stimmen wir den Autoren zu - die Folgen des "zusätzlichen Gewichts" tragen, insbesondere bei durch Strahlenbelastung induzierten Zweittumoren.
Passt die metaphorisch-drastische Argumentation der Autoren vielleicht besser in Gestalt einer Kritik an der Praxis der Bildgebung bei MCL-Patienten?
Tatsächlich ist ein Umstand, der bei DLBCL zumindest ein Gegengewicht zur Argumentation der Autoren sein könnte, nämlich dass rechtzeitige Früherkennung (eher) zur Heilung führen kann, bei MCL - zumindest nach derzeitiger Forschungslage - nicht gegeben. (Gleichwohl es ist angezeigt, MCL 'rechtzeitig' zu behandeln, aber eben nicht mit der Intention, dadurch eine Heilung zu erzielen, die ansonsten, durch zu späte Behandlung, nicht mehr möglich wäre. In der Behandlung von MCL geht es vielmehr darum, einen ansonsten, d.h. durch eine verzögerte Behandlung problematischeren Verlauf zu verhindern.)
Es gibt aber noch einen weiteren bedeutenden Unterschied, der für die Frage nach dem Einsatz von CTs in der Diagnostik bei DLBCL und MCL relevant ist. MCL verläuft in vielen Fällen zumindest relativ indolent, unter Umständen so langsam, dass eine CT-Bildgebung erst in größeren Abständen, etwa von Jahr zu Jahr, das Wachstum von Lymphknoten zweifelsfrei zeigen kann. Das liegt an technischen Einschränkungen (Schnittebenen werden in unterschiedlichen CT-Aufnahmen niemals genau gleich getroffen) und Beschränkungen der menschlichen Physiologie (ein Detail in einem Bild muss eine Größenabweichung von ca. 1% haben, um überhaupt optisch als auffällig wahrgenommen werden zu können). Es mag sein, dass KI-gesteuerte Verfahren - heute schon assistierend in der Mammographie-Auswertung eingesetzt - eine Früherkennung noch früher ermöglichen werden. Im Fall solider Tumoren kann das u. U. lebensrettend sein. Für MCL ist es weitgehend irrelevant.
Trotzdem ist es nicht unwahrscheinlich, dass bei indolentem Verlauf eines MCL
die Selbstwahrnehmung des Patienten der Bildgebung deutlich unterlegen ist, was auch daran liegt, dass Lymphome selbst nicht schmerzhaft sind, nicht invasiv in andere Organe einwachsen und oft erst spät andere Strukturen verdrängen, also weder durch Schmerzen noch durch Funktionsverlust erkannt werden. Wenn sie nicht vorher optisch auffällig werden, etwa im Halsbereich, können sie - z. B. in Thorax oder Abdomen - eine beträchtliche Größe erreichen, die zunächst nur von bildgebenden Verfahren detektiert wird.
Und trotzdem kommt die folgende, retrospektive Studie (die sich allerdings weniger deutlich als der Artikel von Cheah und Seymour auf CT- Bildgebung fokussiert) zum gleichen Ergebnis wie ihre Vorgänger:
Guidot, D. M., Switchenko, J. M. et al. Surveillance imaging in mantle cell lymphoma in first remission lacks clinical utility. Leukemia & Lymphoma (April 2018), S. 888–895.
Während das Wachstum eines aggressiven Lymphoms (DLBCL, auf das sich Cheah und Seymour beziehen) nur bei 6% der Patienten durch Bildgebung nach Erstlinientherapie entdeckt wurde, war dies in der Studie zu MCL tatsächlich bei deutlich mehr, nämlich bei 37% der Patienten der Fall.
Dennoch war die Rückfallerkennung mittels Überwachungsbildgebung nicht mit einer signifikant verbesserten Überlebensrate verbunden. Schon dieser Umstand lässt an ihrem klinischen Nutzen zweifeln und die Studie verstärkt diesen Zweifel durch Argumente, die neben den schon von Cheah und Seymour genannten Bedenken gegen Routine-CTs (vor allem die Risiken durch kumulative Strahlenbelastung) zusätzlich ins Feld führen, dass CTs hinsichtlich ihrer Genauigkeit PET-CTs deutlich unterlegen sind. Aufgrund von fehlender metabolischer Information werden hypovaskuläre (nur schwach von Blutgefäßen versorgte) sowie auch normgroße, aber aktive Lymphknoten im CT oft übersehen, so dass 15–20% Upstaging durch PET/CT nicht ungewöhnlich sind. Umgekehrt aber sind CTs weniger sensitiv für ein Therapieansprechen, weil strukturelle Veränderungen erst verzögert dargestellt werden.
Man könnte also mit den Autoren der Studie sagen: Wenn man schon Bildgebung in der Diagnostik verwendet, dann jedenfalls richtig. Und das hieße: CT allenfalls zum ersten Überblick oder in Sonderfällen, wenn ein PET-CT nicht in Frage kommt.
In Hinblick auf das initiale Staging und die Rückfallsverdachtsdiagnostik haben sich mittlerweile die deutschen MCL-Leitlinien, übereinstimmend mit internationalen Empfehlungen, dieser Perspektive angeschlossen und argumentieren gegen eine Routine-Bildgebung in Remission (insbesondere mittels CT), wenn kein symptombezogener Rezidivverdacht vorliegt. Stattdessen empfehlen sie in der Nachsorge primär Sonografie und Laboruntersuchungen und vermutlich - in Zukunft - auch Blutuntersuchungen auf Tumor-DNA (cT-DNA).
Auch wenn die beiden Studien von 2014 und 2018 zu dieser Umorientierung beigetragen haben, versteht sich unsere Rubrik "Neues aus der Wissenschaft" ja nicht nur als medizinhistorischer Rückblick. Aktuell bleiben die Studien nämlich angesichts einer sich verändernden Praxis. Denn es sind nicht mehr die Patienten in erster Remission, die diagnostisch überversorgt würden, sondern das neue 'Problem' ist die wachsende Anzahl indolenter Patienten und das Fehlen eines Konsenses zum "watch" im "watch and wait" bei MCL. Und hier ist es die Allianz zwischen vorsichtigen Onkologen und ängstlichen Patienten, die mit der aus dieser Allianz entstehenden Überdiagnostik durch Routine-CTs mehr Schaden ("adding weight" im Sinne von Cheah und Seymour) als Nutzen anrichtet.
Ein "sinking ship" sind hingegen (auch) MCL-Patienten, zumindest heutzutage, zwölf Jahre nach Erscheinen des zunächst besprochenen Artikels von Cheah und Seymour, nicht mehr (zur Frage nach der Heilbarkeit von MCL vgl. "Studie des Monats: August 2025").
Trotzdem bleibt die von den Autoren verwendete Metapher in einem anderen Kontext verwendungsfähig: Wenn die gesetzlichen Krankenkassen ca. 500 € für eine eigentlich entbehrliche Routine-CT-Untersuchung erstatten, ist das nicht Nichts. Und man ahnt schon, dass das ausgegebene Geld an anderer Stelle, möglicherweise weniger sinnvoll, wieder eingespart werden muss. In dieser Perspektive ist das "sinkende Schiff" ein zunehmend überlastetes Gesundheitssystem...
Studie des Monats: Februar 2026
Impfungen
Impfungen sind eine der effektivsten Maßnahmen der modernen Medizin, um schwere Infektionskrankheiten zu verhindern. Schutzimpfungen trainieren das Immunsystem, Erreger wie Tetanusbakterien, Masern- oder Grippeviren frühzeitig zu bekämpfen, ohne dass eine echte, potenziell lebensbedrohliche Infektion entsteht. Sie reduzieren das Risiko schwerer Verläufe, Hospitalisierungen und Todesfälle erheblich, da Infektionen oft Komplikationen wie Lungen- oder Hirnhautentzündung verursachen.
Moderne Impfstoffe unterliegen strengen Tests, sind gut verträglich und bergen weniger Risiken als natürliche Infektionen, die bleibende Schäden oder Langzeitfolgen wie Long-COVID verursachen können. Leichte Nebenwirkungen bei Impfungen sind normal, vorübergehend und gewöhnlicherweise harmlos. Schwere Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock) oder neurologische Probleme (z.B. Guillain-Barré-Syndrom) sind extrem selten, mit Häufigkeiten unter 1:10.000 (bei Impfungen mit Lebendimpfstoffen) bis 1:1.000.000.
Weil die Vorteile des Impfschutzes doch verhältnismäßig geringen Risiken durch die Impfung selbst gegenüberstehen, sollte man eigentlich nicht zögern, den Hausarzt für eine Grundimmunisierung oder (jährliche) Auffrischungsimpfung aufzusuchen. Was aber schon für gewöhnliche Sterbliche empfohlen wird, sollte für besonders Sterbliche, nämlich Lymphompatienten, erst recht gelten.
Impfungen werden bei Lymphomen ausdrücklich empfohlen, weil Lymphome schon selbst und insbesondere Chemoimmuntherapien das Infektionsrisiko deutlich erhöhen. Infektionen sind für eine hohe Anzahl an Todesfällen bei MCL-Patienten ursächlich, und, ich verweise auf das ceterum censeo der "Studien des Monats", eine unbedingt zu mindernde Gefährdung für 'Mantelzeller'.
Ein bei der Impfung über die eigene Gesundheit hinausreichender Nebeneffekt soll nicht unerwähnt bleiben: durch hohe Impfquoten entsteht Herdenimmunität. Geimpfte bremsen die Ausbreitung von Erregern und schützen damit immungeschwächte Personen oder Ältere, die nicht geimpft werden können (oder wollen). So einfach ist es, Gutes zu tun.
Impfungen wirken sich übrigens nicht negativ auf den Krankheitsverlauf aus. Sie senken nachweislich schwere Infektionen, Hospitalisationen und die Sterblichkeit, ohne den Lymphomstatus zu verschlechtern.
Man denkt vermutlich zunächst nur an die unbedingt empfohlenen jährlichen Impfungen gegen COVID-19 und Influenza (Grippe), aber die ärztlichen Leitlinien empfehlen Lymphompatienten weitaus mehr. Zwar sollten ihnen zur weitestgehenden Minderung von Impfrisiken keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, hingegen alle Standard‑Totimpfstoffe. Und das sind so einige: geimpft werden sollte gegen Influenza, Pneumokokken, COVID‑19, Tetanus/Diphtherie/Pertussis, Herpes Zoster (Shingrix ab 18 Jahren), Meningokokken (B und ACWY), Haemophilus influenzae B, Hepatitis B; evtl. auch FSME. Die Priorität sollte hier auf Atemwegs‑ und Pneumokokken‑Schutz liegen. Seit kurzem werden Risikogruppen auch Impfungen gegen das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) von der Ständigen Impfkommission (STIKO) in Deutschland nahegelegt. Im Zweifelsfall sollte der Hausarzt Spezialist genug sein, um einen sinnvollen personalisierten Impfplan zu erstellen.
Optimal ist eine Impfauffrischung vor Beginn einer Chemo‑/Immuntherapie. Der Impfeffekt ist dann zwar oft abgeschwächt (etwa unter Therapie mit Anti‑CD20‑Antikörpern wie Rituximab oder Obinutuzumab), wirkt aber über T‑Zellen weiterhin schützend, so dass Impfen trotz geringerer Antikörperantwort sinnvoll bleibt. Gleichwohl sollten Impfungen nach einer Anti‑CD20-Therapie möglichst erst nach etwa 6 Monaten erfolgen, weil vorher fast keine B‑Zell‑Antwort zu erwarten ist.
Wir haben darauf hingewiesen, dass sich Impfungen nicht negativ auf den Krankheitsverlauf von Lymphompatienten auswirken. Wäre es nicht noch erfreulicher, wenn es diesbezüglich sogar gegenteilige, positive Effekte gäbe. Eine kürzlich veröffentlichte Studie scheint genau das zu suggerieren:
Adam J. Grippin, Christiano Marconi et.al., SARS-CoV-2 mRNA vaccines sensitize tumours to immune checkpoint blockade, in: Nature, 647, S. 488-497 (2025).
Es handelt sich hier um eine retrospektive Kohortenstudie mit 884 Patienten mit fortgeschrittenen Lungenkrebs und 167 Patienten mit metastasiertem Melanom mit einem überraschenden Ergebnis: Geimpfte mit mRNA-COVID-Impfstoffen (BioNTech/Pfizer oder Moderna) innerhalb von 100 Tagen vor/nach Therapiebeginn lebten länger: median 37 Monate vs. 20 Monate bei Lungenkrebs und 30-40 Monate vs. 27 Monate bei metastasiertem Melanom. (Andere Impfstoffe, z. B. gegen Influenza, zeigten hingegen keinen Effekt.) Das sind in jedem Fall erfreuliche, wenn auch unerwartete Resultate, da die Impfungen ja gar nicht in Hinblick auf eine direkte Wirkung auf den Krankheitsverlauf gegeben wurden.
Ein mögliches Missverständnis muss deshalb an dieser Stelle ausgeräumt werden: wenn manchmal über neue "Impftherapien" gegen Krebs gesprochen wird, dann sind damit personalisierte Neoantigen-Impfstoffe gemeint, die in vorläufigen kleinen Studien mit Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenzellkarzinom, Melanom und anderen Krebsarten tatsächlich bemerkenswerte Erfolge erzielt haben. Im Gegensatz zu einem - in unserer Studie quasi versehentlich getesten - „universellen” mRNA-Lipid-Nanopartikel-Impfstoff, der 'von der Stange' erhältlich ist, ist die Herstellung eines personalisierten Neoantigen-Impfstoffs jedoch mühsam, teuer und zeitaufwändig. Sie erfordert die Sequenzierung von Tumorzellen, um die spezifischen Proteine auf der Zelloberfläche (Neoantigene) zu definieren, die in den individualisierten mRNA-Nanopartikel-Impfstoff eingebracht werden, um die Immunantwort des Patienten in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren anzukurbeln. Könnte in Zukunft vielleicht die universelle mRNA als schnelle Vorstufe der Immunantwort verwendet werden, während der Neoantigen-Impfstoff hergestellt wird?
Aber wir schweifen ab - und nicht ohne Grund. Über Lymphompatienten (oder, noch spezieller: MCL-Patienten) sagt die Studie nämlich nichts. Das schließt zwar nicht aus, dass die Ergebnisse der von uns besprochenen Studie nicht auch auf MCL-Patienten übertragbar sein könnten - aber es gibt einen Umstand, der eher dagegen spricht: Immuncheckpoint-Inhibitoren, (etwa Nivolumab, Pembrolizumab) haben bei Lymphomen bisher nur sehr selektiv Erfolge erzielt, etwa bei Morbus Hodgkin oder primärem mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL),. Ihr Einsatz ist nämlich auf Tumorzellen mit hoher PD-L1-Expression beschränkt (bei Morbus Hodgkin: ca. 90%) und erfolgt meist in fortgeschrittenen oder rezidivierenden Stadien. MCL-Zellen hingegen haben in der Regel eine niedrige PD-L1-Expression (ca. 3-10%). Das ist eigentlich prognostisch günstig. MCL-Fälle mit höherer nachweisbarer PD-L1-Expression weisen nämlich kürzere Überlebenszeiten auf, was mit der durch PD-L1 vermittelten stärkeren Immunsuppression der T-Zell-Aktivität und daher einem aggressiveren Verlauf zusammenhängen dürfte. Insofern könnte PD-L1 ein Marker für MCL-Hochrisikopatienten sein, zumindest aber mit potenzieller Ansprechbarkeit für Checkpoint-Inhibitoren. Aber solange noch in keinem Setting Checkpoint-Inhibitoren erfolgreich für MCL-Patienten getestet wurden, dürfte es verfrüht sein, auf eine indirekte Wirkung von mRNA-Impfstoffen zu hoffen.
Immerhin aber ist zumindest eine unspezifische Hoffnung auf einen unerwarteten Zusatznutzen von Impfstoffen über ihre beabsichtigte Wirkung hinaus sicherlich nicht ganz unbegründet. So hat eine retrospektive Studie bei einem anderen Impfstoff (gegen Herpes Zoster) eine statistische Verringerung der Auftrittswahrscheinlichkeit von Demenz und Alzheimer um 20 bis 25% gezeigt. Wäre der Gürtelrose-Impfstoff ein Medikament zur Vorbeugung von Demenz, würde er mit diesen Ergebnissen als Blockbuster gelten - ein Blockbuster allerdings, dessen Wirkmechanismus wir noch nicht kennen. Eine wohl plausible Vermutung ist, dass der Gürtelrose-Impfstoff das Immunsystem auf positive Weise ankurbelt, um Entzündungen im Gehirn zu unterdrücken. Details und Beweise dafür fehlen allerdings noch.
Will man sich an Handfesteres halten, so muss man sich vielleicht wieder daran erinnern, dass Impfungen schon dann ein Erfolg sind, wenn sie wenigstens gegen das wirken, gegen das sie wirken sollen. Und das wäre ja schon einmal etwas.
Studie(n) des Monats: Januar 2026
Der langsame Abschied von der Chemotherapie
Wer mit etwas Abstand die Vorträge und Diskussionen auf dem diesjährigen Kongress der "American Society of Hematology" (ASH) verfolgt hat, kann sich das Eindrucks wohl nicht länger erwehren, als ob der endgültige Abschied von der Erstlinien-Chemotherapie in der Therapie des Mantelzelllymphoms begonnen hat. Denn von zwei Seiten aus wird die Chemotherapie in die Zange genommen: aus Sicht der indolenten und/oder "low risk"-Patienten, die mit einer Chemotherapie übertherapiert würden und aus Sicht älterer und/oder vorgeschädigter Patienten, für die wirksame, aber nebenwirkungsarme Medikamente erste Priorität sind.
Für beide Patientengruppen existieren mittlerweile mehrere durch Studien geprüfte chemotherapiefreie Alternativen in der Erstlinie. Wir haben einige von ihnen in den letzten Monaten besprochen und verweisen an dieser Stelle noch einmal explizit auf Ibrutinib+Rituximab (Enrich-Studie und Geltamo 2015-Studie), Acalabrutinib+Rituximab, Zanubrutinib+Obinutuzumab+Venetoclax (BOVen-Studie) und auf laufende Studien zu Acalabrutinib+Venetoclax+Obinutuzumab (877-DF-Trial), Zanubrutinib+Obinutuzumab intermittierend sowie Pirtobrutinib+Glofitamab (PLATO-Studie). Jede dieser Therapien kombiniert einen monoklonalen CD20-Antikörper mit einem BTK-Inhibitor (auch die PLATO-Studie sieht einen Eingangszyklus mit Obinutuzumab vor, bevor dieses dann durch Glofitamab ersetzt wird). Doch welche dieser Therapien wird sich - und wann - tatsächlich durchsetzen? Es steht zu vermuten, dass das zunächst fast ausschließlich von regulatorischen Entscheidungen in einem ökonomisch umkämpften Markt abhängt, die uns (in Europa) vermutlich zunächst die Reihenfolge Ibrutinib+ Rituximab, Acalabrutinib+ Rituximab, Acalabrutinib+ Obinutuzumab, Zanabrutinib+ Obinutuzumab bescheren werden. Die Entwicklung in Amerika dürfte rascher vonstatten gehen und ihr vorläufiger Endpunkt auch eher erreicht sein: Pirtobrutinib+Obinutuzumab, gegeben in einer zeitlimitierten Erstlinientherapie. Letztlich wird es wohl auf diese Kombination der derzeit wirksamsten Substanzen beider Medikamentenklassen hinauslaufen.
Doch handelt es sich bei dieser Voraussage um mehr als um bloße Spekulation?
Prognosen sind ja bekanntermaßen, nach einem vielzitierten Bonmot, "schwierig, besonders, wenn sie die Zukunft betreffen". Immerhin aber erfüllt unsere Voraussage zumindest schon einmal die wissenschaftsdiskursive Mindestbedingung, nicht ganz unplausibel zu sein. Dabei wollen wir es allerdings nicht belassen. Wir werden unsere Voraussage so weit wie möglich argumentativ unterfüttern und mit einer schon in Grundzügen existierenden Realität abgleichen.
Unsere zwei "Studien des Monats: Januar 2026" haben dazu aus einem etwas anderen Zusammenhang zwei Mosaiksteinchen entnommen, die wir in unsere im Nachfolgenden ausgeführte breitere Argumentation einfügen wollen.
und
Hier geht es um zwei auf dem Kongress der "American Society of Hematology" (ASH) im Dezember 2025 vorgestellte Studienergebnisse zu Monotherapien mit Pirtobrutinib in der Erstlinie für CLL/SLL im Vergleich mit zwei gängigen Erstlinienmedikationen (Bendamustin/Rituximab und Ibrutinib). Es handelt sich hier immerhin bereits um zulassungsrelevante Phase-3-Studien aus einer Gruppe von Untersuchungen zur Wirksamkeit von Pirtobrutinib (BRUIN-Studien), die neben CLL/SLL auch Untersuchungen zu MCL umfassen.
Diese aber setzen nicht in der Erstlinie, sondern erst in der Rezidivbehandlung an. Sie vergleichen in der (noch nicht abgeschlossenen) Phase-3-Studie BRUIN MCL-321 Pirtobrutinib mit der Wirkstoffkombination von kovalentem BTKi (Ibrutinib) bei BTKi-naiven Patienten. Das ist sicherlich ein wichtiger Schritt, um das für MCL bereits in Deutschland in Drittlinie nach einer vorherigen Therapie mit einem kovalenten BTK-Inhibitor zugelassene Medikament in die Zweitlinie (direkt nach einer Chemoimmuntherapie) zu bringen. Gleichwohl dürfte es naheliegend sein, dass sich Pirtobrutinib in der Erstlinie noch etwas besser schlägt. Dies ist eine Vermutung, mit der wir nicht ganz allein sind und deshalb liegt eine entsprechende Studie für MCL durchaus im Bereich zukünftiger Wahrscheinlichkeit, aber ist z.Zt., jedenfalls meines Wissens, noch nicht einmal geplant.
Wo nun aber (noch) nichts ist, muss man vorerst nehmen, was man bekommt. Und in dieser Hinsicht dürften die auf dem ASH 2025 präsentierten laufenden Studien BRUIN CLL-313 und BRUIN CLL-314 das für unsere Fragestellung Aufschlussreichste sein, was es z. Zt. gibt - wenn man 'über den Daumen' annehmen darf, dass zugelassene Therapien für CLL etwa fünf bis zehn Jahre später auch als Medikationen für MCL zur Anwendung kommen.
Beide Studien liefern jedenfalls deutliche Hinweise darauf, dass Pirtobrutinib in der Erstlinie bei einem deutlich nebenwirkungsärmeren Profil überlegene Ergebnisse gegenüber Standardtherapien erzielen kann. Bei CLL/SLL-Patienten war dies eindeutig der Fall (HR 0.20 im PFS und HR 0.26 - noch vorläufig - im OS gegenüber BR; HR 0.24 im PFS - noch vorläufig - gegenüber Ibrutinib).
Diese Ergebnisse, vor allem zum progressionsfreien Überleben sind wirklich beeindruckend und stützen sich auf eine randomisierte Phase-3-Studie mit guter Datensicherheit.
Zwar ist das Follow-up zur Studie noch zu kurz, um mehr als vorläufige Daten, insbesondere zum Gesamtüberleben zu liefern, aber das ist ein Problem, das mit unserem Anspruch "Neues aus der Wissenschaft" zu präsentieren, fast zwangsläufig einhergeht. Dieses Mal wollen wir jedoch nicht - wie so oft - zu bedenken geben, dass es für wirklich valide Ergebnisse, insbesondere bezogen auf das Gesamtüberleben, noch einige Jahre abzuwarten gilt, sondern ein wenig optimistischer in die Zukunft schauen.
Ich wage die Voraussage, dass wir in nicht einmal zehn Jahren, vielleicht auch schon früher, eine Pirtobrutinib-Kombinationstherapie als Standardmedikation nicht nur für CLL, sondern auch für MCL in der Erstlinie haben werden, insbesondere bei älteren Patienten. Wenn diese Glück haben, müssen sie sich dann vielleicht nur noch einer einzigen Behandlungslinie unterziehen.
Ich will im weiteren Bedingungen angeben, deren Erfüllung dafür sorgen dürfte, dass es tatsächlich so kommt. Dabei soll es darum gehen, in produktiver Weise berechtigte Bedenken auszuräumen, die sich dieser Vision, auch bei einem erfolgreichen Abschluss der Studie, unmittelbar in den Weg stellen wollen.
Die von uns vorgestellten "Studien des Monats" sind Studien zu einer Pirtobrutinib-Monotherapie auf unbegrenzte Zeit für CLL. Wir argumentieren letztlich aber für eine zeitbegrenzte Pirtobrutinib-Kombinationstherapie (mit Obinutuzumab) für MCL. Mindestens drei sukzessive, von erfolgreichen Studienverläufen begleitete Schritte sind hierfür noch zu gehen. Und dennoch ließe sich dieser lange Weg bis zur Zulassung abkürzen. Eine erste Etappe auf diesem Weg dürfte eine Phase-II-Studie unter dem Titel "Fixed duration Pirtobrutinib/Obinutuzumab in CLL" (ClinicalTrials.gov NCT06333262) markieren. Mit ersten Resultaten ist hier vermutlich im Jahr 2027 zu rechnen. Sollten diese überzeugend sein, könnten sie zu einer Studie mit genau dieser Kombination für MCL motivieren. Verzögert werden könnte diese Entwicklung dadurch, dass zuerst Pirtobrutinib als Monotherapie im unmittelbaren Vergleich mit kovalenten BTK- Inhibitoren in der Erstlinie für MCL getestet würde. Und ob Pirtobrutinib sinnvollerweise nicht mehr gegen Ibrutinib, sondern sofort gegen Medikamente mit günstigerem Nebenwirkungsprofil (und wie indirekte Vergleichsstudien suggerieren: auch besserer Wirksamkeit), nämlich Acalabrutinib und Zanubrutinib, ins Rennen geschickt würde, ist unklar. Letzteres hat ja immer noch nicht einmal die europäische Zulassung für MCL...
Dennoch ist ein Zeitverlust in dem hier als Befürchtung angedeuteten Maße aber eher unwahrscheinlich. Das hängt damit zusammen, dass eine patientenorientierte Zukunft zeitlimitierten Therapien gehört. Und Pharmakonzerne, die Studien ja finanzieren, können - zumindest in Konkurrenzsituationen, in denen Medikamente mit gleichem Wirkungsmechanismus zur Verfügung stehen - es sich nicht leisten, Patientenpräferenzen vollständig zu ignorieren. Da nun MCL ohnehin schon komplizierter als CLL/SLL zu behandeln ist, dürfte für eine zeitlimitierte Therapie eine Pirtobrutinib-Monotherapie, selbst in höherer Dosierung als bei CLL/SLL, vermutlich nicht ausreichend sein. Also müsste für eine entsprechende Erstlinienstudie bei MCL eine Ergänzung zu Pirtobrutinib unter den in Kombination mit BTK-Inhibitoren bewährten Substanzen, also entweder mit einem BCL-2-Inhibitor (Venetoclax, Sonrotoclax) und/oder einem CD20-Antikörper gefunden werden.
Am ehesten dürfte sich hier wohl Obinutuzumab durchsetzen. Indirekte Vergleichsstudien (vgl. "Studie des Monats: Juni 2024") suggerieren in Medikamentenkombinationen eine bessere Wirksamkeit als Rituximab, wenn auch mit einem höheren Grad an Neutropenien, deutlich verträglicher allerdings als CD-20-BiTes, etwa Glofitamab, das in Hochrisikofällen eingesetzt werden könnte und zu dem wichtige Erfahrungen bereits aus der Goldilox-Studie und in nicht allzuferner Zukunft wohl auch aus der PLATO-Studie (vgl. "Studie des Monats: Oktober 2025") vorliegen.
Vergessen wir zum Schluss unserer Argumention nicht, auf ein berechtigtes Bedenken einzugehen: Die ursprüngliche Motivation für nicht-kovalente Inhibitoren war es ja, Resistenzmutationen zu überwinden, die mit vorher eingesetzten kovalenten BTK-Inhibitoren einhergehen. Wie aber wird die Sequenzierung aussehen, wenn Pirtobrutinib in die Erstlinientherapie aufgenommen wird? Möglicherweise gibt es danach die umgekehrte Option, im Rezidiv kovalente BTK-Inhibitoren einzusetzen, nicht mehr. Um aber im Zweifelsfall nicht weitgehend 'blank' dazustehen und dann als Brücke zur CAR-T-Zelltherapie etwa eine Chemotherapie 'durch die Hintertür' akzeptieren zu müssen, sollte ein weiteres Reservemedikament verfügbar sein, das in der Lage ist, auftretende BTKi-Resistenzmutationen zu überwinden. Man kann jedoch optimistisch sein, dass hierzu rechtzeitig ein erstes Medikament aus der Gruppe der BTK-Degrader (vgl. "Studie des Monats: August 2024") zur Verfügung stehen wird.
Und, Ironie des Schicksals: genau dies könnte sich als ein wenn auch ungewollter positiver Nebeneffekt des zwar in Grundzügen sichtbaren, vermutlich aber doch noch relativ weiten Weges bis zur endgültigen Zulassung einer neuen MCL-Standardtherapie in der Erstlinie, nämlich Obinutuzumab+Pirtobrutinib zunächst für ältere und dann wohl auch für indolente Patienten, herausstellen...
Studie des Monats: Dezember 2025
Wann ist Dosisreduktion sinnvoll?
Eine gewissermaßen aus der Not geborene Studie mit einem schlagenden, wenngleich vielleicht doch allzu suggestiven Titel hat - wie vermutlich auch erwünscht - unsere Aufmerksamkeit auf sich gezogen:
Eszter Földi u.a., Two B or not two B; The question of bendamustine dosing in low grade lymphoma, in: Pathol. Oncol. Res. Vol. 31, 25. September 2025.
Bendamustin ist - in den USA noch deutlich umfangreicher eingesetzt als etwa in Deutschland - ein, wenn nicht das Standardmedikament in der Erstlinienbehandlung des Mantelzelllymphoms bei älteren Patienten. Es gilt als verhältnismäßig gut verträgliches Chemotherapeutikum, aber diese Kennzeichnung ist natürlich relativ. Noch besser verträglich wäre besser.
Der Einsatz von Bendamustin umfasst vier bis sechs Zyklen intravenöser Infusionen mit einer Tagesdosis von 90 mg/m² an zwei aufeinanderfolgenden Tagen in Kombination mit 375 mg/m² Rituximab am ersten Tag, wobei zur Minderung von Nebenwirkungen oft eine geeignete Prämedikation erfolgt.
Nun ist Bendamustin ein stark immunsupprimierendes Medikament und im Zeitraum der Durchführung der von uns besprochenen ungarischen Studie, nämlich während der COVID-19-Pandemie, wurde die Minimierung des Patientenkontakts zu einer Priorität für immunsupprimierte Personen. Infolgedessen wurde in vielen Krankenhäusern Ungarns, darunter auch im Semmelweis-Universitätskrankenhaus in Budapest, in dem die Studie durchgeführt wurde, ein modifiziertes Dosierungsschema eingeführt, bei dem die Patienten anstelle des zweitägigen Standardprotokolls eine Einzeldosis Bendamustin erhielten, die im Durchschnitt nur etwa ⅔ der Gesamtmenge der 2-tägigen Dosis umfasste. Diese Dosisänderung wurde hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Behandlungsergebnisse untersucht, insbesondere in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Mit einem überraschenden Ergebnis: Trotz einer deutlich geringeren kumulativen Dosis und einem deutlich höheren Alter wiesen Patienten unter der 1-Tages-Therapie ein ähnliches PFS und keinen signifikanten Unterschied im OS im Vergleich zur 2-Tages-Gruppe auf, in der hingegen erwartungsgemäß häufiger 'unerwünschte Ereignisse' auftraten, darunter schwerwiegende Nebenwirkungen wie Neutropenie (und die damit einhergehende Begünstigung schwerer Infektionen). Die Schlussfolgerung der Studienautoren lautet daher: Eine eintägige Bendamustin-Therapie kann mit einem günstigeren Toxizitätsprofil und einer besseren Verträglichkeit insbesondere bei älteren oder empfindlicheren Patientengruppen eine vergleichbare Wirksamkeit wie die standardmäßige 2-Tage-Therapie aufweisen.
Die Ergebnisse dieser Studie stimmen übrigens mit denen einer - allerdings retrospektiv - durchgeführten japanischen Studie überein (Masamoto,Y., Shimura, A., Kurokawa M., "Reduced bendamustine for elderly patients with follicular lymphoma", in: Ann. Hematol. (2022) 101: 713–715), die ebenfalls eine reduzierte 1-tägige Bendamustin-Dosierung (zwei Drittel der Standarddosis) bei älteren Patienten mit follikulärem Lymphom anwendeten. Ähnlich wie in der vorliegenden Studie wurde kein signifikanter Unterschied im PFS zwischen der Standard- und der reduzierten Dosierungsgruppe beobachtet. (Ob sich allerdings Ergebnisse einer Studie an Patienten mit follikulärem Lymphom problemlos auf die Situation bei MCL übertragen lassen, muss fraglich bleiben. Später dazu noch eine Anmerkung - insbesondere deshalb, weil auch in der von uns besprochenen ungarischen Studie der Anteil der Patienten mit MCL lediglich 5% der Studienteilnehmer betrug.)
Zunächst aber zurück zu den Ergebnissen und der Argumentationslinie unserer "Studie des Monats", deren Voraussetzungen in einer unhinterfragten Zahlengrundlage wir direkt ansprechen wollen:
Das progressionsfreie Überleben (PFS) in einer Studie wird definiert als die Zeit von der Behandlungsbeginn (bzw. Randomisierung) bis zur ersten dokumentierten Progression der behandelten Krankheit oder bis zum Tod aus jeglicher Ursache, unabhängig davon, ob der Tod mit der behandelten Krankheit zusammenhängt oder nicht. Das bedeutet, wenn ein Patient an einer anderen, nicht mit der ursächlichen Erkrankung zusammenhängenden Krankheit stirbt, wird dieses Ereignis trotzdem als Ereignis für das PFS gewertet und wirkt sich somit auf das PFS aus. PFS und OS beinhalten also Todesfälle jeglicher Ursache als Ereignis, nicht nur solche, die durch die behandelte Krankheit verursacht sind.
In der von uns besprochenen ungarischen Studie, die in großen Teilen während der Covid-19-Pandemie stattfand, dürfte ebendiese Todesursache (Covid-19) in der durch die annähernd doppelte Dosis Bendamustin sehr viel stärker immunsupprimierten Gruppe deutlich überrepräsentiert gewesen sein. Sinnvollerweise hätte daher nach etwas anderem, nämlich dem krankheitsspezifischen Überleben gefragt werden sollen, zumal dies noch durch einen weiteren Umstand nahegelegt wird: Ungarn war besonders stark von der COVID-19-Pandemie betroffen. Das Land hatte eine sehr hohe Sterberate im Verhältnis zur Bevölkerung, die zwischenzeitlich weltweit zu den höchsten gehörte, mit mehr als 239 Todesfällen pro 100.000 Einwohnern.
Da die Studie aber keine Todesursachen aufschlüsselt, muss die Vermutung unwidersprochen bleiben, dass wenn man die an Covid-19 Verstorbenen in beiden Armen der Studie herausrechnen würde, die Standarddosis doch zu höherer Effektivität geführt hätte. Denn die Vermutung ist nicht ganz von der Hand zu weisen, dass MCL, mit der ungünstigsten Prognose der in die Studie eingeschlossenen Lymphomarten, vielleicht auch am sensibelsten auf Dosisreduzierungen reagiert, so dass 'Mantelzeller' in Hinsicht auf radikale praktische Schlussfolgerungen vorsichtig bleiben sollten.
Trotzdem bleibt die zentrale Frage der Studie berechtigt: kann die Toxizität eines Medikaments - in manchen Fällen vielleicht entscheidend - dadurch gemindert werden, dass seine Dosis reduziert wird, ohne dass die Effektivität der Behandlung nachhaltig gestört wird? Das ist durchaus möglich.
Zwar wird die verabreichte Menge eines Medikaments nicht willkürlich festgelegt, sondern durch Dosisfindungsstudien (Phase 1-Studien) adjustiert. Die Ergebnisse dieser Studien sind allerdings schon durch ihre geringe Teilnehmerzahl limitiert und Dosisänderungen in späteren Studien werden nur ungern vorgenommen, weil sie die Vergleichbarkeit von Studien gefährden. Gleichwohl ist eine Dosisreduktion sehr oft eine sinnvolle ad hoc-Entscheidung, die es einem Patienten bei Auftreten starker Nebenwirkungen erlaubt, an der aktuellen Therapie zumindest grundsätzlich festzuhalten. Sie ist in einem solchen Fall dann individuell gerechtfertigt. Sie kann aber auch als prophylaktische Reaktion auf außergewöhnliche Umstände (im Fall der von uns besprochenen Studie: die erhöhte Infektionsgefahr durch Covid-19) verstanden werden.
Das Austarieren zwischen der Effektivität eines Medikaments und seinem Nebenwirkungsprofil im individuellen Fall gehört jedoch nicht zu den Stärken eines standardisierten Klinikbetriebes. Und grundsätzlich sind Prozesse träge: Selbst, wenn Studien zum Ergebnis kommen, dass Dosisreduktionen in der weit überwiegenden Anzahl von Behandlungen aufgrund eines nicht tolerierbare Auftreten von Nebenwirkungen vorgenommen werden müssen, ohne dass die Effektivität der Behandlung tatsächlich leidet (vgl. Studie des Monats: Juni 2023), wird die Standarddosis dadurch selten grundsätzlich in Frage gestellt. Erschwerend kommt hinzu, dass der laufende Klinikbetrieb unter Personalmangel und Kostendruck dazu tendiert, Entscheidungen über die Verträglichkeit oder Unverträglichkeit von Nebenwirkungen an Patienten auszulagern. Wenn von dieser Seite keine Einwände erhoben werden (und nicht Vorerkrankungen oder Vorschädigungen von vornherein Limitierungen erzwingen), wird die Behandlung mit der Standarddosierung fortgesetzt. Zwar sind ernsthafte Organschädigungen auch über regelmäßig erhobene Laborwerte detektierbar. Doch wird aber oft nicht bedacht, dass Patienten insbesondere bei weniger gut objektivierbaren Nebenwirkungen im Bereich der Sinneswahrnehmungen, also etwa bei Hörschäden oder peripheren Neuropathien, zu spät oder gar nicht über beginnende Einschränkungen und damit (aus medizinischer Sicht) über mögliche Dosisanpassungen oder -aussetzungen sprechen. Das mag in einer gewissen Schicksalsergebenheit begründet liegen, oft aber auch in der Vorstellung, dass sich hingenommene Schäden irgendwie doch im Therapieergebnis auszahlen müssten. Nun wäre eine solche Einstellung ja nachvollziehbar, wenn mit der Therapiehöchstdosis auch eine Heilung der Krankheit einherginge - allein dieser Zusammenhang ist für das Mantelzelllymphom nicht schlüssig belegbar.
Gerade dann, wenn sich durch veränderte Sinneswahrnehmungen drohende, oft bleibende Schäden ankündigen, sollte man daher als Patient - und dem dürfte auch kein verantwortlich behandelnder Arzt widersprechen - rechtzeitig intervenieren.
Das Gesagte trifft nun vor allem auf die initiale (Chemo-)Therapie zu, in der teils irreversible Behandlungsfolgen durch die akkumulierend organschädigende Dosis einzelner Medikamente eintreten können. Das ist in der (chemotherapiefreien) Erhaltungstherapie zwar nicht ausgeschlossen, aber doch weniger wahrscheinlich. Dennoch kommt es, etwa bei Rituximab oder Ibrutinib, bei einer nicht unbedeutenden Anzahl von Patienten immer wieder zum Auftreten von Nebenwirkungen, so dass - in Reaktion hierauf - zwischenzeitliche Dosisreduktionen oder 'Auszeiten' (etwa bei zu hoher Infektionsneigung) therapeutisch sinnvoll sind. Dazu sollte man wissen, dass, gemessen an einer vollständig durchlaufenen Erhaltungstherapie mit Ibrutinib, der Schnitt der Patienten ohnehin nicht mehr als ⅔ der Behandlungszeit bzw. -dosis 'durchhält', ohne dass daraus gravierende Einbußen an therapeutischer Effizienz resultierten. (Das im Schnitt fehlende ⅓ der Normmedikation ist offensichtlich durch eine von vornherein sehr großzügig angegebene akkumulierte Normdosis abgepuffert; vgl. "Studie des Monats: Juli 2025"). Und es verdichten sich die Hinweise darauf, dass auch grundsätzlich eine intermittierende Behandlung mit Ibrutinib durchaus möglich ist - zumindest dann, wenn eine durch MRD-Negativität gesicherte Vollremission erreicht wurde (vgl. Studie des Monats: Oktober 2024). Wenn auch hier noch etwas mehr Licht im Halbdunkeln vonnöten wäre: im Zweifelsfall sollte als Richtschnur das Prinzip "Lebensqualität geht vor Überlebensdauer" gelten, das - so zumindest meine subjektive Einschätzung - doch mittlerweile auf breiter Front der ärztlichen Beratung Eingang gefunden hat. Gleichwohl geht die Diskussion über die Berechtigung dieses Prinzips über den engen Rahmen der Naturwissenschaften hinaus. Und doch muss man an dieser Stelle nicht unbedingt bereits die philosophische Frage nach dem "guten Leben" stellen. Für die relative Überlegenheit der Lebensqualität spricht nämlich schon ihre unmittelbare Erfahrbarkeit und - e negativo - auch die Unverfügbarkeit der Überlebensdauer, die - da wir ja nicht zwei mögliche Leben 'nebeneinander' leben können - als solche ja nur als ein statistischer Wert, als bloßer Anhalt darstellbar ist. Und diesem statistischen Anhalt sollte in jedem Fall der individuelle 'Aushalt' gegenüber gestellt werden.
Studie(n) des Monats: November 2025
CD20-Antikörper+BTK-Inhibitor in der Erstlinie für Ältere
Welche Möglichkeiten gibt es bisher für über 65-jährige, bereits in der ersten Therapie von kovalenten oralen BTK-Inhibitoren (Ibrutinib, Zanubrutinib und Acalabrutinib) zu profitieren, die ja - wie es sich in Zweitlinienbehandlung gezeigt hat - im Vergleich zur Immunochemotherapie überlegene Ansprechraten, Ansprechdauer und progressionsfreies Überleben aufweisen? Wie sieht es etwa mit einer Behandlung nach der TRIANGLE-Studie (Arm I) aus, seit ca. 2 Jahren 'Goldstandard' in der MCL-Therapie? Tatsächlich verbessert die Zugabe von Ibrutinib zur Induktionsphase von R-CHOP im Wechsel mit R-DHAP (Rituximab, Dexamethason, Cytarabin und Cisplatin) das versagensfreie Überleben und das Gesamtüberleben im Vergleich zur Standardinduktion und autologen Stammzelltransplantation (ASCT), wird jedoch für Patienten über 65 Jahre als zu intensiv angesehen. Könnte man daher nicht zu einer schonenderen Therapie, etwa mit Ibrutinib als zusätzlichem Medikament zu Bendamustin+Rituximab (BR) wechseln? Das ist tatsächlich (in der SHINE-Studie) untersucht worden (vgl. "Studie des Monats: Januar 2023"). Die Ergebnisse der SHINE-Studie zeigen, dass bei älteren Patienten die Zugabe von Ibrutinib zu Rituximab-Bendamustin zwar das progressionsfreie Überleben verbessert, aber auf Kosten einer erhöhten Zahl von Todesfällen, die nicht mit dem Lymphom in Zusammenhang stehen, was in der Summe zu keinem Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens führt. Etwa erfreulicher sieht es mit der Kombination Acalabrutinib + BR aus. Eine Phase 3-Studie ("ECHO") zeigt eine bessere Balance zwischen Wirksamkeit und Verträglichkeit bei älteren, nicht hochintensiv-therapiegeeigneten Patienten.
Und tatsächlich ist die genannte Kombination auf dem Weg dazu, sich als 'Goldstandard' der Erstlinie für über 65- jährige Patienten zu etablieren (wobei nicht klar ist, ob eine sukzessive Therapie, d.h. zunächst RB und in Folge Acalabrutinib, nicht in puncto Gesamtüberleben gleichwertig ist).
Doch was passiert, wenn man in dieser Kombination Bendamustin weglässt, d.h. chemotherapiefrei, sei's mit Acalabrutinib oder Ibrutinib (jeweils mit Rituximab kombiniert) behandelt?
Dass die Kombination Ibrutinib + Rituximab bei MCL in der Erstlinie wirksam und verträglich ist, weiß man im Grundsatz schon (vgl. Studie des Monats: Oktober 2024). Einarmige Studien haben die Wirksamkeit von Ibrutinib-Rituximab bei unbehandeltem Mantelzell-Lymphom gezeigt, jedoch wurde Ibrutinib-Rituximab in der Erstlinie bisher noch nie in einer randomisierten kontrollierten Studie mit einer Immunochemotherapie verglichen.
Dies holt die folgende "Studie des Monats" nach. Ihr Ziel war es, die Überlegenheit oder mindestens Gleichwertigkeit der Kombination Ibrutinib-Rituximab gegenüber einer Immunochemotherapie (nach Wahl des Arztes R-CHOP oder Rituximab-Bendamustin), jeweils mit Rituximab zur Erhaltungstherapie, bei Patienten ab 60 Jahren mit unbehandeltem Mantelzell-Lymphom nachzuweisen.
David J Lewis, Mats Jerkeman u.a, Ibrutinib and Rituximab versus immunochemotherapy in patients with previously untreated mantle cell lymphoma (ENRICH): a randomised, open-label, phase 2/3 superiority trial, in: The Lancet, Volume 406, Issue 10514, p.1953-1968, October 25, 2025.
Das Besondere der Studie liegt vor allem in dem Umstand, dass es sich hier um eine Phase 3-Studie mit einer großen Teilnehmerzahl und repräsentativer Teilnehmerstruktur mit Standard of care-Vergleichsarm - in diesem Fall Chemoimmuntherapie - handelt. Studien dieses Typs (doppelverblindet, kontrolliert, randomisiert) erfüllen Anforderungen, die FDA und EMA an die Zulassung neuer Medikamente bzw. bestimmter Medikamentenkombinationen stellen. Mit Phase 3-Studien soll bewiesen werden, dass ein neues Arzneimittel signifikant wirksamer und/oder sicherer ist als bestehende Therapien und eine positive Nutzen‑Risiko‑Bilanz aufweist.
Die Ergebnisse dieser Studien dienen gewöhnlicherweise als Grundlage für einen Zulassungsantrag bei den Behörden. Weil es sich um eine europäische Studie handelt, könnte man daher eine baldige Zulassung der Kombination Ibrutinib+Rituximab in der Erstlinie, nun auch für ältere Patienten, durch die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) erwarten. Doch die Studie kommt - jedenfalls in dieser Hinsicht - zu spät: Die (verträglichere) Kombination Acalabrutinib+Rituximab ist (in der Kombination mit Bendamustin) bereits zugelassen worden. Immerhin aber gibt die ENRICH-Studie eine indirekte Antwort auf die Frage, ob man nicht vielleicht Bendamustin erübrigen kann, wenn man alleine Acalabrutinib (bzw. Ibrutinib) und Rituximab kombiniert.
Welche Ergebnisse liefert die Studie nun?
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,9 Monaten war das mediane progressionsfreie Überleben unter Ibrutinib+Rituximab dem unter Immunochemotherapie deutlich überlegen, mit einer adjustierten Hazard Ratio (HR) von 0,69, d.h. erhöhter Wahrscheinlichkeit eines gleich langen progressionsfreien Überleben unter IR um etwa ⅓. Allerdings fiel das Vergleichsergebnis je nach gewählter Immunchemotherapie unterschiedlich aus. Bei den Patienten, die sich vor der Randomisierung für R-CHOP entschieden hatten, betrug die HR 0,37 (die Wahrscheinlichkeit eines gleich langen progressionsfreien Überlebens war also etwa um ⅔ niedriger als unter IR) und bei den Patienten, die Bendamustin-Rituximab erhielten, betrug die HR 0,91 (also in etwa vergleichbar mit IR). Tatsächlich aber dürften die Ergebnisse mit BR nicht ganz so gut sein - denn gewöhnlich werden (bei Vorschlag des Arztes für eine Standardtherapie) mildere Krankheitsverläufe dieser Kombination zugeteilt. Haupttodesursache war daher unter RB auch eine Infektion, während bei R-CHOP mit großem Abstand ein Lymphomprogress ursächlich war, so dass sich die Überlegenheit von RB gegenüber R-CHOP relativiert. Damit hätte man 'über Bande' ein weiteres Indiz dafür, dass IR der Kombination BR überlegen ist. Deutlicher wird das noch, wenn man die Todesfälle durch COVID-19 unter IR (die in dieser Anzahl in Zukunft wohl nicht mehr auftreten werden) aus der Studie herausrechnet.
In der ENRICH-Studie entspräche dann das progressionsfreie Überleben der mit Ibrutinib-Rituximab behandelten Patienten in etwa dem der mit Rituximab-Bendamustin und Ibrutinib behandelten Patienten in der SHINE-Studie.
Die ENRICH-Studie legt also nahe, dass Ibrutinib+Rituximab als neue Standardbehandlung für die Erstlinienbehandlung älterer Patienten mit Mantelzell-Lymphom mindestens in Betracht gezogen werden sollte. Das Nebenwirkungsprofil von IR liefert - im Vergleich zu RB und R-CHOP - hierfür ein weiteres Argument. Während der Induktions- und Erhaltungsphase berichteten weniger der Patienten unter IR über "unerwünschte Ereignisse", d.h. starke Nebenwirkungen (Grad 3 und höher). Und auch Patientenbefragungen zeigten eine im Vergleich leicht höhere durchschnittlichere Lebensqualität während und nach der Therapie unter IR.
Da T-Zell-bindende Therapien in früheren Behandlungslinien zunehmend zum Einsatz kommen, könnte es außerdem vorteilhaft sein, bendamustinhaltige Therapien mit Blick auf zukünftige Behandlungsoptionen zu vermeiden. (Nach derzeitigem Forschungsstand wirkt sich die Gabe von Bendamustin durch eine längerfristige Schädigung der T-Zellen), zumindest wenn sie kürzer als ein Jahr vor dem Beginn der CAR-T-Zelltherapie stattgefunden hat, negativ auf deren Erfolgschancen aus.)
Auch der Wunsch nach einer zeitlich begrenzten oder einer fortlaufenden Behandlung sollte in die Entscheidungsfindung eingezogen werden.
Die Möglichkeit einer zeitlich begrenzten Behandlung spräche wohl eher für eine Immunchemotherapie. Allerdings ist hier das letzte Wort noch nicht gesprochen, denn in der ENRICH-Studie wurde nicht getestet, ob nicht auch eine intermittierende Behandlung mit IR nach etwaiger MRD-Negativität ohne Verschlechterung bei PFS oder OS möglich ist - zu diesem Thema vgl. die "Studie des Monats: Oktober 2024".
Eine Risikoabschätzung bei Diagnose sollte die zukünftige Entscheidungsfindung bei der möglichen Auswahl einer Kombinationstherapie aus Anti-CD20 und kovalentem BTK-Inhibitor bei Patienten mit unbehandeltem Mantelzell-Lymphom erleichtern. Bei der Entscheidung zwischen verschiedenen Ansätzen sollten Faktoren wie der Proliferationsindex und der morphologische Subtyp des Tumors sowie unterschiedliche Toxizitätsprofile von in Frage kommenden Therapien berücksichtigt werden.
Vor allem eine Patientengruppe dürfte nämlich von IR als Erstlinienbehandlung profitieren: Hier stehen die Ergebnisse der ENRICH-Studie im Einklang mit anderen aktuellen Phase-2-Daten, die darauf hindeuten, dass Patienten mit Mantelzell-Lymphomen mit geringem biologischem Risiko (etwa KI67 unter 30% und/oder indolenter Verlauf) gut mit der Kombination aus Anti-CD20 und kovalentem BTK-Inhibitor behandelt werden können. Dieser Gruppe mit geringem biologischen Risiko steht allerdings eine andere konträr gegenüber: ältere Patienten mit blastischem MCL. Diese sind eindeutig besser in einer Immuno-Chemotherapie (incl. Cytarabin+ASCT, wenn von der individuellen Fitness her vertretbar) aufgehoben.
So weit, so gut, möchte man vorerst sagen! Doch auch hier ist sind wir noch auf der Suche nach weiteren Verbesserungsvorschlägen fündig geworden.
In-vitro-Untersuchungen deuten nämlich darauf hin, dass Ibrutinib die Aktivität von Rituximab durch Hemmung der NK-Zellen teilweise antagonisiert. Acalabrutinib ist potenziell nicht mit einer Hemmung der NK-Zellen assoziiert und könnte daher ein attraktiverer Kombinationspartner für Rituximab sein (AR). Eine weitere Studie der sehr rührigen "Nordic Lymphoma Group" nimmt sich dieses Themas an:
Mats Jerkeman u.a., Acalabrutinib and Rituximab in Elderly Patients with Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma Including a Matched Population-Based External Comparator - the Nordic Lymphoma Group NLG-MCL8 (ALTAMIRA) Phase II Trial, in: Blood 144 (2024), Supplement 1, p. 747–748.
In dieser multizentrischen, offenen Phase-II-Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von AR bei älteren Patienten mit MCL untersucht, einschließlich einer MRD-gesteuerten Behandlungsdauerstrategie. Die Daten sehen auf den ersten Blick gut aus (1-Jahres PFS 86,5%, 1-Jahres OS 92,9%), auch wenn natürlich (noch) Langzeitergebnisse fehlen. Aber die Studie ist wichtig und wir werden vermutlich in den nächsten Jahren auf sie zurückkommen. Eine weitere, etwas kleinere Studie zum selben Thema (Preetesh Jain u.a., Acalabrutinib with Rituximab Is Highly Effective First Line Treatment for Older Patients with Mantle Cell Lymphoma, in: Blood (2024) 144 , Supplement 1, p-. 3038) kommt übrigens zu noch etwas besseren Ergebnissen (2-Jahres PFS 94% und 2-Jahres OS 96%), allerdings mit einer höheren Zahl von Studienabbrechern.
Gut möglich, dass wir hier ein neues Behandlungsparadigma entstehen sehen.
Wenn aber schon grundsätzlich über die Kombination CD-20 Antikörper + BTK-Inhibitor gesprochen wird, sollte man zumindest auch einen Seitenblick auf weitere mögliche Kombinationen werfen. Hier böten sich etwa Obinutuzumab/Zanubrutinib an - zumal, wenn man bedenkt, dass Obinutuzumab Rituximab an Wirksamkeit (allerdings auch an Toxizität) deutlich übertrifft - vgl. "Studie des Monats: Juni 2024". Einen schwachen Vorteil gibt es möglicherweise auch für Zanubrutinib im Vergleich mit Acalabrutinib (vgl. Bijal Shah u.a., Zanubrutinib versus acalabrutinib indirect treatment comparison in relapsed or refractory mantle cell lymphoma, in: Leuk. Lymphoma, 2025).
Tatsächlich ist die von uns vorgeschlagene Kombination Obinutuzumab/Zanubrutinib bereits ausprobiert worden. Es existieren Zwischenergebnisse einer kleinen, kürzlich begonnenen chinesischen Studie
Yanan Zhu u.a.,The Efficacy and Safety of Obinutuzumab with Zanubrutinib As First-Line Treatment in Older Patients with Mantle Cell Lymphoma, in: Blood (2024) 144, Supplement 1, 5 November 2024, p. 1630.
die zwar vielversprechend erscheinen, aber noch zu vorläufig sind. Gleichwohl, mein vorläufiger Eindruck ist, dass die Kombination Obinutuzumab/Zanubrutinib die besten Chancen haben sollte, zur chemotherapiefreien Standardalternative für ältere Patienten in der Erstlinie zu werden. (Als wesentlicher Schritt in diese Richtung wird es - jedenfalls, was uns als 'Mantelzeller' betrifft - um die Überwindung von Problemen mit der Zulassung durch die EMA gehen.)
Über die BOVen-Studie, die Zanubrutinib/Obinutuzumab mit Venetoclax kombiniert, haben wir bereits ausführlich in der "Studie des Monats: Juli 2024" gesprochen. Im Weiteren dürfte uns der Behandlungsarm interessieren, der diese Kombination für ältere Patienten in der Erstlinie testet und damit dann auch eine Richtschnur für die Beantwortung der Frage abgibt, ob die Hinzunahme einer weiteren Substanz die Kombination Zanubrutinib/Obinutuzumab merklich verbessert und/oder aber das Toxizitätsprofil dabei so verschlechtert, dass zusätzliches Venetoclax nur bei Risikopatienten, etwa mit tp-53-mut, gegeben werden sollte.
Man sieht: Vieles ist also in Bewegung, wenn es um die Therapie mit CD-20-monoklonalen Antikörpern + BTK-Inhibitor für ältere MCL-Patienten geht. Und möglicherweise bringt schon der Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2025 in dieser Hinsicht neuere Daten und weitere Impulse...
Studie des Monats: Oktober 2025
Pirtobrutinib/Glofitamab - eine "Goldilock-Kombination"?
Patienten mit Rezidiv nach Therapie mit einem kovalenten BTK-Inhibitor finden sich oft vor einem Dilemma wieder: entweder ist eine Folgetherapie zwar relativ gut verträglich, aber nur kurzfristig wirksam (etwa ein nicht-kovalenter Inhibitor wie Pirtobrutinib als Monotherapie) oder sie verspricht gute und auch längerfristige Ergebnisse, ist aber mit starken Nebenwirkungen verbunden (wie etwa eine CAR-T-Zelltherapie). Vor allem ältere, gesundheitlich bereits angeschlagene und/oder vorgeschädigte Patienten werden hier vor die Wahl zwischen zwei Übeln gestellt.
Die folgende aktuelle, auf dem EHA-Kongress 2025 vorgestellte Studie will schon mit ihrem Titel auf eine Alternative, einen Mittelweg zwischen den Extremen, aufmerksam machen:
Chan Y. Cheah et al.,
GOLDILOX: FIRST EXPERIENCE OF SAFETY AND ACTIVITY OF TWO DOSING STRATEGIES OF PIRTOBRUTINIB AND GLOFITAMAB FOR MANTLE CELL LYMPHOMA IN PATIENTS PREVIOUSLY TREATED WITH COVALENT BTK INHIBITORS (Abstract)
Vortrag am 06/14/2025, in: EHA Library, 4160948; PS1874.
"Goldilox", der Titel der Studie, ist nicht - wie sonst so häufig - ein Akronym, also eine Abkürzung aus den Anfangsbuchstaben mehrerer Wirkstoff- bzw. Medikamentennamen, sondern leitet sich aus dem im englischsprachigen Raum allgemein bekannten Kinder-Märchenbuch "Goldilocks and the three bears" ab, in dem Goldlöckchen den von der Bärenmutter gekochten Brei wählt, der weder zu heiß noch zu kalt ist. Übertragen wird der Begriff häufig im ökonomischen Kontext verwendet. Hier spiegelt das "Goldilock-Szenario" ein Gleichgewicht wider, in dem die Wirtschaft 'genau richtig' läuft, ohne Überhitzung oder einen Einbruch.
Das Goldilock-Szenario für eine gelingende MCL-(Rezidiv-)Therapie, um das es in unserem Kontext geht, muss sinngemäß heißen: hohe Wirksamkeit bei erträglicher Toxizität. Das, so sei vorab gesagt, funktioniert zwar auch so einigermaßen - spätestens aber, wenn man sich die auftretenden Nebenwirkungen genauer ansieht, muss man sich eingestehen, dass es im Märchen doch deutlich erfreulicher zugeht.
Immerhin, was die Wirksamkeit der Therapie angeht, sind die (Zwischen-)Ergebnisse erstaunlich zu nennen. Zieht man bereits vorliegende Ergebnissen zur Rezidivtherapie unter Glofitamab heran (vgl. "Studie des Monats: November 2023"), wurde hier, mit der Hinzunahme von Pirtobrutinib, eine deutliche Verbesserung erzielt. Es zeigt sich auch hier, dass Kombinationstherapien durch synergetische Effekte oft einer Behandlung durch Einzelpräparate überlegen sind, selbst dann, wenn das zweite Präparat nachfolgend eingesetzt wird. Wenn man die - mit Ausnahme von CAR-T-Zell-Therapien - bescheiden zu nennenden Erfolge nach einer Behandlung mit einem (kovalenten) BTK-Inhibitor bedenkt, dann hat man hier eine vergleichsweise unkomplizierte Therapie 'von der Stange', die nicht einmal zwangsläufig eine Hospitalisierung erfordert.
Bis jetzt allerdings liegen lediglich Auswertungen für 13 Studienteilnehmer mit einem medianen Alter von 74 Jahren vor. Zum großen Teil handelte es sich dabei um (Hoch-)Risikopatienten mit einer medianen Anzahl von drei vorangegangenen Therapien.100% hatten zuvor eine cBTKi-Therapie erhalten, 38% eine ASCT und 31% eine CAR-T-Therapie.
Immerhin erreichten neun der Studienteilnehmer eine Komplettremission. Und, bemerkenswert, bei all diesen Patienten mit kompletter Remission wurde auch eine MRD-Negativität im peripheren Blut erreicht. Ein weiterer Studienteilnehmer erzielte ein partielles Ansprechen, zwei Patienten hatten trotz Therapie einen progressiven Krankheitsverlauf, ein weiterer verstarb nach Infektion und Atemversagen (noch vor Verabreichung von Glofitamab). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Monaten hat sich bei keinem der zehn auf die Therapie ansprechenden Studienteilnehmer eine Progression gezeigt. Noch zu früh (und auch zu wenige Studienteilnehmer), um daraus endgültige Schlüsse zu ziehen - aber immerhin: eine erfreuliche Tendenz.
Wie sieht es nun mit den Nebenwirkungen aus? Freundlich gesagt: 'nicht ganz ohne'.
Immerhin bei 94% der Patienten wurden "unerwünschte Ereignisse" beobachtet, am häufigsten - neben Durchfall - ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS). Hierbei handelt es sich um eine systemische Entzündungsreaktion, die durch eine massive Freisetzung von Zytokinen infolge einer Immunaktivierung ausgelöst wird. Symptome können von grippeähnlichen Beschwerden wie Fieber und Muskelschmerzen bis hin zu schweren und lebensbedrohlichen Verläufen mit niedrigem Blutdruck, Atemnot und Organversagen reichen. In der Studie war die relative Häufigkeit von CRS (über 50% der Studienteilnehmer) der Anlass zur Erforschung alternativer Dosierungsstrategien, einschließlich einer verstärkten Steroidprophylaxe. Trotzdem führten "unerwünschte Ereignisse" bei fünf Patienten zur vorübergehenden Unterbrechungen der Behandlung mit Pirtobrutinib und bei zwei Patienten in der Behandlung mit Glofitamab, wobei ein Patient die gesamte Studienbehandlung abbrach.
Ob man hier wirklich noch von einem Goldilock-Szenario sprechen kann? Die Kurzantwort dürfte lauten: Jein. Wahrscheinlich hat man als MCL-Patient mit einem Rezidiv nach cBTK-Inhibitor ohnehin schon gedämpfte Erwartungen und tröstet sich mit dem relativ guten Ergebnis der Behandlung.
Tatsächlich machen die hohen Raten an anhaltenden vollständigen und MRD-negativen Remissionen die geplante Fortsetzung der Studie in Erweiterungskohorten plausibel.
Auch in Deutschland soll die getestete Kombination in einer größeren, von der "German Lymphoma Alliance" initiierten Studie (PLATO - GLA 2023-2) überprüft werden. Studienziele, Durchführungs- und Teilnahmebedingungen finden sich unter dem folgenden Link:
"Glofitamab Combined With Pirtobrutinib in Relapsed/Refractory Patients with Mantle Cell Lymphoma Followed by an Extension in Treatment Naïve Patients".
Neben einer breiteren Überprüfung der schon aus der GOLDILOX-Studie vorliegenden Ergebnisse wird hier etwas Zusätzliches in den Blick genommen, möglicherweise mit bedeutenden klinischen Implikationen. Ich meine damit die geplante Erweiterung der Studie, die die Kombination eines bispezifischen Antikörpers und eines nicht kovalenten BTK-Inhibitors erstmals in einer Erstlinientherapie ausprobieren wird. Mit diesem Ansatz eröffnet sich - nach meiner Kenntnis - eine wirklich neue Option, zumindest für eine bestimmte Patientengruppe. Denn die Möglichkeiten in der Erstlinie sind für viele 'Mantelzeller' nach wie vor begrenzt. Vor allem die hohe Toxizität von Chemotherapien macht deren Einsatz für ältere oder geschwächte Patienten problematisch. Aktuell gibt es daher für diesen Patientenkreis entweder nur die vergleichsweise verträgliche Möglichkeit Bendamustin / CHOP + Rituximab (+BTK-Inhibitor, im Einzelfall stattdessen + mittlere Dosis ARA-C) oder als chemotherapiefreie Alternative die Kombination von Rituximab + BTK-Inhibitor (+ BCL2-Inhibitor).
Eine vergleichsweise aggressivere, trotzdem aber nicht überfordernde Therapie wie GOLDILOX ist in der Erstlinie bislang noch nicht etabliert. Hoffen wir, dass die Ergebnisse der Erweiterungskohorte in der PLATO-Studie dazu beitragen werden. Und was zunächst älteren und vorgeschädigten Patienten zugute kommen soll, könnte in Folge auch noch eine breitere Anwendung finden. Vielleicht wird auf diesem Wege ja - wie z.Zt. auch schon bei CAR-T-Therapien und Kombinationen aus chemotherapiefreien Wirkstoffen (z.B. VIPOR oder Obinutuzumab + Zanubrutinib + Sonrotoclax) - eine weitere grundsätzliche Alternative in der Erstlinientherapie eröffnet.
Studie des Monats: September 2025
Zanubrutinib/Sonrotoclax für r/r MCL
Nicht jede Studie hat das Potenzial, ein "game changer" zu werden. Häufig vergisst man, dass große Erfolge erst einmal durch kleine Schritte vorbereitet werden müssen. Einen dieser kleinen Schritte macht die folgende Studie, die auf dem diesjährigen Kongress der European Hematology Association vorgestellt wurde.
Raul Cordoba et al., Combination Treatment with novel BCL2-Inhibitor Sonrotoclax (BGB-11417) and Zanubrutinib induces high Rate of complete Remission for Patients with relapsed/refractory Mantle Cell Lymphoma (Abstract S234), EHA Library, 06/14/2025
Die Studie variiert ein schon bekanntes (und mittlerweile bewährtes) Behandlungsprinzip: Die Kombination eines BTK-Inhibitors mit einem BCL2-Inhibitor. Nachdem lange Zeit Ibrutinib als Standard-BTK-Inhibitor verwendet wurde, sind dessen Stelle mittlerweile eher spezifisch wirkendere BTK-Inhibitoren der zweiten Generation, nämlich Acalabrutinib oder Zanubrutinib, getreten.
Die eigentliche Neuerung dieser Studie betrifft aber die Stelle des BCL2-Inhibitors. Hier wurde Venetoclax durch ein neues, ebenfalls spezifischer wirkendes Medikament der zweiten Generation, nämlich Sonrotoclax, ersetzt.
Diese Kombination, nämlich Zanubrutinib und Sonrotoclax, wurde bereits in der CLL- Therapie getestet - und mit Blick hierauf hatten wir unlängst gemutmaßt, dass es nur eine Frage der Zeit sein würde, bis erste Ergebnisse auch für die Behandlung von MCL vorlägen. Tatsächlich wurde die Studie, um die es heute geht, bereits auf dem Kongress der American Society of Hematology im Dezember 2023 vorgestellt. Hier konnte man sich also schon einmal mit BGB-11417, alias Sonrotoclax, bekannt machen - allerdings war die Studie zu diesen Zeitpunkt noch nicht so weit fortgeschritten, dass die Ergebnisse aussagekräftig genug gewesen wären.
Das hat sich jetzt mit der Vorstellung von Zwischenergebnissen auf dem EHA-Kongress 2025 geändert. Obwohl die hier präsentierten Daten keineswegs sensationell zu nennen sind, lassen sie sich immerhin als "ausreichend gut" bezeichnen. Und mehr wurde ja eigentlich auch gar nicht erwartet, denn es wurde ja kein neues Wirkstoffprinzip und nicht einmal eine bisher gänzlich unbekannte Kombination getestet.
Das mediane Alter der insgesamt 51 Studienteilnehmer lag bei 68,0 Jahren und beim näheren Blick auf krankheitsspezifische Merkmale fällt zunächst nichts Besonderes, d.h. keine stark nicht-repräsentative Verzerrung auf. Werfen wir einen Blick auf die relevanten Daten, die bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von nun mittlerweile 16,4 Monaten erhoben wurden: Sonrotoclax in Kombination mit Zanubrutinib erzielte bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL eine Gesamtansprechrate (ORR) von 79% und eine vollständige Remissionsrate (CR) von 66%. Und immerhin 89% der Patienten mit CR befanden sich zum Zeitpunkt der Datenerfassung noch in anhaltender Remission.
Wie sind diese Zahlen nun zu bewerten? Ziehen wir als Vergleich die Phase 3 SYMPATICO-Studie mit der Kombination von Ibrutinib und Venetoclax heran. Hier wurde eine ORR von etwa 81% und eine CR-Rate von 62% bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL erzielt. Die Ergebnisse ähneln sich also. Vermutlich wird dies auch für die durchschnittliche progressionsfreie Zeit (PFS) zutreffen, die in der SYMPATICO- Studie bei 36 Monaten lag. (Hier stehen die Vergleichsdaten aus der Studie zu Zanubrutinib/Sonrotoclax noch aus.)
Worin also, könnte man mit einer gewissen Berechtigung fragen, besteht jetzt eigentlich der Fortschritt? Und gibt es ihn überhaupt?
Ja, es gibt ihn - jedenfalls unter der Lupe genauerer Betrachtung. Und doch ist er nur ein kleinerer Schritt, der sich an einer (erwarteten und tatsächlich eingetretenen) Verbesserung der Verträglichkeit mit der neuen Wirkstoffkombination bemisst. Denn genau hierin liegt eben das größte Problem der Kombination von BTK- und BCL2-Inhibitoren. Anders gesagt: was nützen die besten Ergebnisse, wenn die Patienten die Therapie - jedenfalls dann, wenn sie als auf unbestimmte Zeit fortgesetzte Therapie konzipiert ist - aufgrund von (auf Dauer) inakzeptablen Nebenwirkungen vorher abbrechen müssen? Tatsächlich lag die Rate an "therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen" (TEAEs) in der als Dauertherapie konzipierten SYMPATICO-Studie sehr hoch: bei etwa 60% für schwere Nebenwirkungen (d.h. Grad ≥3).
In der von uns untersuchten Kombinationsstudie mit Zanubrutinib und Sonrotoclax erlitten etwas weniger, nämlich nur 54,9% der Patienten, TEAEs des Grades ≥3. Und zudem sah und sieht die Studie ausdrücklich eine mögliche Beendigung der Therapie nach 96 Wochen vor. Wie viele Patienten von dieser Möglichkeit allerdings (bereits) wirklich Gebrauch gemacht haben, geht aus den zur Verfügung gestellten Angaben nicht klar hervor, vielleicht auch deshalb, weil die Laufzeit der Studie immer noch verhältnismäßig kurz ist. Das aber wäre - bei einer auf Dauer aufgrund von Nebenwirkungen nur schwer tolerablen Medikation - die entscheidende Frage: Sind die erzielten Remissionen tief genug (und vor allem: sind sie tiefer als bei der bisherigen Standardkombination Ibrutinib und Venetoclax), um eine Beendigung oder jedenfalls eine Unterbrechung der Therapie zu ermöglichen? (Dass dies übrigens grundsätzlich auch für die Kombination Ibrutinib und Venetoclax ein gangbarer Weg ist, zeigt eine nachträgliche Protokolländerung an der mittlerweile seit acht Jahren laufenden AIM-Studie, vgl. "Studie des Monats: Oktober 2024".)
BeiGene, der Pharmakonzern, der sowohl Zanubrutinib als auch Sonrotoclax entwickelt hat, scheint insgesamt optimistisch zu sein und hält die Zeit offensichtlich für reif, um diese Kombination bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL durch eine kürzlich begonnene Phase-3-Studie unter dem Namen CELESTIAL-RRMCL zur Zulassung zu bringen. Die Teilnahme an dieser Studie (gelistet mit näheren Informationen unter der ClinicalTrials.gov ID NCT06742996) ist übrigens auch an verschiedenen Studienorten in Deutschland möglich.
Studie des Monats: August 2025
Langzeitüberleben oder Heilung? - 25 Jahre Follow-up der MCL2/MCL3-Studie
Jeder Arzt, der einen Patienten mit Mantelzell-Lymphom hat, kennt diese Fragen: "Ist dies eine kurative Behandlung? Ist es eine heilbare Krankheit?“
Eine einfache Antwort hierauf gibt es nicht. MCL gilt - so die geltende Lehrmeinung - als unheilbar, da es auch mehr als 10 Jahre nach der Diagnose zu Rückfällen kommen kann. Aber gehen wir hier nicht vielleicht von überholten Einschätzungen aus? Dieser Problemlage stellt sich unsere "Studie des Monats: August 2025", die sich mit erst kürzlich aktualisierten Daten zur Frage nach der möglichen Heilbarkeit des Mantelzelllymphoms befasst. Wir beziehen uns auf die Präsentation des 25-jährigen Follow-ups der Nordic MCL2 und MCL3-Studien auf dem EHA-Kongress im Juni diesen Jahres in Mailand. In einem Vortrag stellten Mats Jerkeman und Kollegen Langzeitdaten von Patienten vor, die im Rahmen der beiden Studien behandelt wurden.
Mats Jerkeman u.a., Can Mantle Cell Lymphoma be cured? Insights from 25 Years of Follow-up in the Nordic MCL2 and MCL3 Trials (EHA-Library, Abstract PF880), Präsentation am 13. Juni 2025 auf dem Kongress der European Hematology Association in Mailand.
Die beiden Studien, auf die sich die Präsentation bezieht (Second/Third Nordic Mantle Cell Lymphoma Trial), wurden von der Nordic Lymphoma Group als Phase-2-Studien zur Erstbehandlung des Mantelzell-Lymphoms bei Patienten unter 66 Jahren durchgeführt. Die verwendete Medikation war in etwa der der späteren europäischen Studien (R-CHOP/R-DHAP + autologe Stammzelltransplantation) vergleichbar, allerdings ohne anschließende Rituximab-Erhaltungstherapie. Der Studienstart war am 25. April 2001 und die Rekrutierung für die Studie lief bis zum 31. Dezember 2006.
Eine erste Analyse der bis zum Jahre 2008 erhobenen Daten zeigte einen Trend zu einer Stabilisierung der versagensfreien Überlebensrate. Zunächst hoffte man daher, dass das "Nordische Protokoll" eine kurative Behandlung für MCL sein könnte. Nach einer längeren Nachbeobachtungszeit - nach zehn und nach fünfzehn Jahren - stellte sich jedoch heraus, dass kein dauerhaft stabiles Plateau in der Überlebenskurve erreicht wurde - aber immerhin zeigten sich doch bei einer hohen Anzahl an Patienten weiterhin langfristige Remissionen.
Es gab daher ein bleibendes Interesse daran, zumindest einzelne Patientengruppen - etwa "Low-risk-Patienten" nach dem Mantlecell International Prognostic Index (MIPI) - zu identifizieren, die mit einer Behandlung durch das "Nordische Protokoll" tatsächlich geheilt wurden. Eine noch längere Nachbeobachtung - so wie sie mit dem 25-jährigen Follow-up jetzt vorliegt - sollte nun nicht nur klären, ob bestimmte Patientengruppen eine anhaltende Remission (klinische Heilung) erreichen, sondern auch untersuchen, ob diese Patientengruppen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung keine überhöhte Sterblichkeit aufweisen (statistische Heilung).
Hierzu wurde - bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18 Jahren - eine Analyse der relativen Überlebensrate durchgeführt, um festzustellen, ob die Überlebensrate der Studienpopulation mit der der Normalbevölkerung in den Ländern, in denen diese Studien durchgeführt wurden – den nordischen Ländern –, vergleichbar war.
Die von Mats Jerkeman auf dem EHA- Kongress 2025 vorgestellten Ergebnisse zeigten, dass bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18 Jahren 37% der Patienten (119 von 319) bei der letzten Nachuntersuchung noch immer in erster vollständiger Remission (CR1) waren. Dennoch war in der Gesamtpopulation, deren Durchschnittsalter zu Beginn der Studie bei 57 Jahren lag, die Übersterblichkeit im Vergleich zur Bevölkerung Skandinaviens höher, selbst bei Patienten, die nach 15 Jahren noch in CR1 waren.
Als jedoch verschiedene Untergruppen untersucht wurden, stellte sich heraus, dass bei den jüngeren Patienten – also denen, die zum Zeitpunkt der Diagnose unter 50 Jahre alt waren – offenbar eine Stabilisierung eintrat. Es konnte keine übermäßige Sterblichkeit speziell für diese kleine Untergruppe festgestellt werden. Zwar weist Jerkeman darauf hin, dass die Population der Patienten unter 50 Jahren innerhalb der Studie nur eine relativ kleine Untergruppe darstellt - wenigstens aber lässt sich anhand der Studienergebnisse sagen, dass die Chancen auf ein Langzeitüberleben, vielleicht auch Heilung, in dieser Altersgruppe hoch sind. Die (tatsächlich gegebene) Antwort von Mats Jerkeman auf unsere eingangs gestellte Frage lautet daher: "Ja, wir glauben, dass ein Teil der Patienten mit der derzeitigen Behandlung tatsächlich geheilt werden kann. Mit neuen Behandlungen, zu denen auch BTK-Inhibitoren in der Erstlinienbehandlung gehören, glauben wir, dass der Anteil wahrscheinlich sogar höher ist – auch wenn wir das noch nicht wissen."
Etwas irritierend ist, dass Mats Jerkeman im Kontext des hier zitierten Interviews am Rande des EHA-Kongresses abweichend von nur noch 25% der Patienten in erster Komplettremission spricht. Möglicherweise bezieht sich diese Zahl allein auf die zum letzten Datenabgleich (2023/24) erhaltene Rückmeldungen und wäre dann die validere Auskunft (gegenüber den im Abstract aufgeführten 37% der Patienten in CR 1 "bei ihrer letztdokumentierten Nachuntersuchung"). Doch auch, wenn wir nun - etwas relativierend - davon ausgehen, dass sich nur etwa ein Viertel der ursprünglichen Studienteilnehmer nach median 18 Jahren in weiterhin anhaltender Remission befindet, lässt sich immer noch zu Recht von "insgesamt ermutigenden Ergebnissen" sprechen. Dazu gehört ebenfalls, dass sich neben einem überrepräsentierten Anteil jüngerer Patienten (<50 Jahre) auch eine nicht geringe Anzahl älterer Patienten in anhaltender Komplettremission befindet.
Und noch ein weiterer Befund sollte aufhorchen lassen: unter den 119 Überlebenden in CR1 hatten 20 (17%) ein blastisches MCL und 2 (1,7%) eine TP53-Mutation. Zumindest für Patienten mit blastischem Mantelzelllymphom ist das eine sehr gute Nachricht und bestätigt für diese Untergruppe die schon in der "Studie des Monats: Mai 2023" geäußerte Empfehlung für das in der MCL2-Studie verwendete Erstlinien-Therapieschema ("Nordisches Protokoll").
In der gesamten Diskussion um eine mögliche Heilung des Mantelzell-Lymphoms darf zudem eines nicht vergessen werden: Das nächste Follow-up zu den MCL2 und MCL3-Studien wird sich wohl auf einen Zeitraum von median 25 Jahren nach Therapiebeginn beziehen und vermutlich - wenn man die bisherigen Ergebnisse in die Zukunft hinein verlängert - immer noch 20% der Patienten in erster Komplettremission vorfinden. Und ungefähr ab diesem Zeitpunkt dürfte die weitere Diskussion über die Frage, ob wir hier noch über "Langzeitüberleben" oder schon von "Heilung" sprechen können, 'akademisch' werden. Das, was einen typischen MCL-Patient mit einem Durchschnittsalter von 65 Jahren deutlich eher interessiert, ist, dass es - so oder so - durchaus eine realistische Chance gibt, mit einer zuvor als "mit tödlichem Verlauf" eingestuften Krankheit 90 Jahre alt zu werden.
Studie(n) des Monats: Juli 2025
Umgang mit Ibrutinib-Nebenwirkungen
Dieses Mal soll es um ein Problem aus der täglichen Praxis unserer Selbsthilfe gehen. Viele Anfragen, die uns erreichen, beziehen sich auf den Umgang mit Nebenwirkungen von BTK-Inhibitoren, insbesondere mit Nebenwirkungen von Ibrutinib.
Nun sind BTK-Inhibitoren aus der Behandlung des Mantelzelllymphoms kaum noch wegzudenken. Aber obwohl es mehrere Medikamente in dieser Wirkstoffklasse gibt, sprechen wir in Deutschland immer noch fast ausschließlich über Ibrutinib. Seit ca. zwei Jahren ist der Einsatz von Ibrutinib zum Standard in der Erstbehandlung (R-CHOP/R-DHAP + Ibrutinib, mittlerweile auch BR + Ibrutinib) geworden und spätestens im Rezidiv macht man auch als ein zunächst mit Chemotherapie (±ASCT) ersttherapierter 'Mantelzeller' mit diesem Medikament Bekanntschaft. Die Lage in Deutschland ist damit eine ganz andere als in den USA, wo Ibrutinib de facto vom Markt genommen wurde. Tatsächlich hat der US-Hersteller, AbbVie, eine befristete Genehmigung auslaufen lassen, nachdem der (Folge-)Antrag auf unbeschränkte Zulassung unter Berufung auf eine hierfür eingereichte Studie von der MDA abgelehnt wurde. Der Grund hierfür war ein als inakzeptabel eingestuftes Nutzen-Risikoverhältnis und zwar angesichts des Umstandes, dass mit Acalabrutinib und Zanubrutinib in den USA mittlerweile zwei ebenfalls zugelassene BTK-Inhibitoren mit einem günstigeren Nebenwirkungsprofil zur Verfügung stehen. Dieser letztere Umstand macht den entscheidenden Unterschied zur Situation in Deutschland aus. Wenn auch die europäische Arzneimittelkommission mittlerweile eine weitere Standard-Erstbehandlung beim Mantelzelllymphom mit einem anderen BTK-Hemmer (Bendamustin + Rituximab + Acalabrutinib) genehmigt hat, steht die letztliche Zulassung auf nationaler Ebene immer noch aus - so dass nach wie vor ein großer Teil der Anfragen an "mantelzeller.de" sich auf Nebenwirkungen bei Ibrutinib und den Umgang damit beziehen. Es nützt daher leider auch nichts, darauf zu verweisen, dass sich das aktuelle Problem möglicherweise in einigen Jahren von selbst erledigt hat. Jetzt ist es (noch) da und muss im Einzelfall, so oder so, gelöst werden.
Wir versuchen daher im Folgenden die Umgangsweisen, die sich bei auftauchenden Problemen mit schwer tolerablen Nebenwirkungen unter Ibrutinib etabliert haben, im Einzelnen unter vier Rubriken zusammengefasst, darzustellen.
(1.) Der Wechsel zu einem anderen BTK-Inhibitor ist bei massiven Problemen mit Ibrutinib-Nebenwirkungen grundsätzlich eine gute Idee. Hier kommen vor allem die etwas selektiveren BTK-Inhibitoren der 'zweiten Generation', insbesondere Zanubrutinib und Acalabrutinib, in Frage. (Ein ausführlicher Wirkungsvergleich zwischen Ibrutinib und alternativen BTK-Inhibitoren findet sich in der "Studie des Monats: Juli 2023"). Die Beantragung eines Medikamentenwechsels führt allerdings häufig zu praktischen, wenn auch überwindbaren Schwierigkeiten mit Krankenkassen. Weil das Genehmigungsverfahren der EMA für Zanubrutinib bei MCL immer noch nicht abgeschlossen ist und eine Genehmigung für Acalabrutinib in Deutschland bisher nur für Kombinationstherapien in der Erstlinie vorliegt, handelt es sich in beiden Fällen (ich möchte betonen: noch - die Dinge können sich schnell ändern!) formal um eine Off-Label-Behandlung, deren Kostenübernahme gerne erst einmal nicht genehmigt wird. Einfacher scheint es sich z.Zt. mit Pirtobrutinib zu gestalten, für das seit kurzem eine Zulassung vorliegt. Weil man mit Pirtobrutinib allerdings auch die Medikamentenklasse wechselt, nämlich hin zu einem nicht-kovalenten BTK-Inhibitor, sollte der Wechselwunsch aber doch erst nach eingehender Berücksichtigung anderer Alternativen mit dem behandelnden Arzt besprochen werden, weil gewöhnlicherweise erst bei auftretenden Resistenzen gegenüber Ibrutinib, d.h. beginnendem Therapieversagen, auf Pirtobrutinib ausgewichen wird.
So oder so: der behandelnde Arzt muss, welches Ersatzmedikament auch beantragt wird, gegenüber den Krankenkasse u.U. begründen, warum andere Möglichkeiten des Umgangs mit den Nebenwirkungen von Ibrutinib nicht gewählt wurden, etwa die
(2.) Prophylaxe bzw. Behandlung der Nebenwirkungen von Ibrutinib mit anderen Medikamenten. Ein guter Onkologe sollte ausreichende Erfahrung mitbringen, um begründet beurteilen zu können, ob es sich im Einzelfall um Ibrutinib-Nebenwirkungen handelt, die sich im Laufe der Behandlung gewöhnlich abschwächen (so dass auch "Durchhalten" eine Perspektive sein könnte), oder ob sie - im Gegenteil - den Rahmen des Üblichen sprengen und/oder lebensgefährliche Konsequenzen drohen (so dass in jedem Fall ein Behandlungsabbruch mit Ibrutinib indiziert ist). Zur Beurteilung der Frage, ob die aufgetretenen Nebenwirkungen vielleicht bisher einfach inadäquat behandelt wurden, kann man übrigens auf eine längere und umfangreichere Erfahrung mit dem Umgang mit Ibrutinib-Nebenwirkungen aus der CLL-Therapie zurückgreifen. Hierzu eine informative zusammenfassende Auflistung in einem Artikel von Andrew Lipsky u.a., "Managing toxicities of Bruton tyrosine kinase inhibitors", in: Hematology Am. Soc. Hematol Educ Program (2020) 2020 (1): 336–345. Unter Umständen ist - in Absprache mit dem behandelnden Arzt - ein Durchprobieren oder auch die Kombination unterschiedlicher Vorgehensweisen zu erwägen.
Gerade in Fällen, in denen Ibrutinib zu einer vollständigen Remission (evtl. sogar nachweisbare MRD-Negativität) geführt hat, also immerhin neben den schwer erträglichen Nebenwirkungen auch eine effektive Hauptwirkung existiert, wäre noch eine weitere Option zu erwägen, nämlich
(3.) eine intermittierende Behandlung (das Aussetzen der Behandlung für eine gewisse Zeit - im Extremfall bis zum erneuten Progress). Wir wollen vorsichtshalber darauf hinweisen, dass man mit dieser Vorgehensweise Neuland betritt und daher auf Begleitung durch einen qualifizierten Onkologen zurückgreifen sollte. Zwar existieren erste Studien, die nahelegen, dass man mit einer intermittierenden Ibrutinib-Behandlung bei MCL unter bestimmten Bedingungen einen gangbaren Weg wählt. Gleichwohl ist die intermittierende Ibrutinib-Behandlung nach wie vor noch kein allgemein etablierter Therapieansatz (vgl. die "Studie des Monats: Oktober 2024").
Etabliert hingegen ist der Umgang mit Ibrutinib-Nebenwirkungen durch
(4.) eine Dosisreduktion, wie sie z.B. bei Leberfunktionsstörungen oder bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A4-Inhibitoren erforderlich ist. (Von diesen gibt es in der Praxis einige: bitte googeln!) Grapefruitsaft etwa hemmt das Enzym CYP3A4, das für den Abbau von Ibrutinib im Körper verantwortlich ist. Durch diese stoffwechselinduzierte Hemmung steigt der Ibrutinib-Spiegel im Blut deutlich an – die Exposition kann sich etwa verdoppeln bis vervierfachen. Deshalb sollten während der Behandlung mit Ibrutinib Grapefruit-(saft) und Bitterorangen-(saft) vollständig gemieden werden. (Eine interessante Frage wäre, ob man nicht - etwa in einer Notsituation - eine ausreichende Medikation mit Ibrutinib dadurch aufrecht erhalten könnte, dass man die Minimaldosis zusammen mit Grapefruitsaft einnimmt?)
Aber wir wollen im weiteren über 'echte' (und nicht durch veränderte Stoffwechselprozesse erzwungene) Dosisreduktionen sprechen. Und hierbei ist die zentrale Frage ja, ob nicht mit den unerwünschten Nebenwirkungen auch im gleichen (proportionalen) Maße die Hauptwirkung von Ibrutinib verschwindet. Dass das nicht unbedingt so sein muss, klärt sich schon aus einem Rückblick auf die der Zulassung von Ibrutinib vorausgehenden Dosisfindungs- und Verträglichkeitsstudien (Phase-1-Studien). Die hier letztendlich gewählte Standarddosis (bei MCL: täglich 560 mg) ist Ergebnis eines durch "trial and error" erzielten und statistisch ausgewiesenen Kompromisses zwischen Effektivität und Toxizität und nicht etwa ein Schwellenwert, der zur Erzielung einer Hauptwirkung erreicht werden muss. Aber muss es nicht mindestens, sagen wir mal, die halbe Dosis (also 280 mg täglich) sein? Die folgende, kürzlich erschienene Studie gibt hierzu eine überraschende Antwort:
Per Olsson Gissleskog u.a., "Population Pharmacokinetic and Exposure-Response Analyses of Ibrutinib Combined With Bendamustine and Rituximab in Patients With Mantle Cell Lymphoma", in: Pharmacometrics & Systems Pharmacology/ Early View (first published 04 July 2025).
Hier wurde auf Daten der Phase 3-SHINE-Studie zurückgegriffen, die untersuchte, ob die einmal tägliche Gabe von 560 mg Ibrutinib in Kombination mit einer BR-Behandlung einen zusätzlichen Nutzen für Patienten mit zuvor unbehandeltem MCL bietet. (Die Kurzantwort hierauf lautet: Ja.) Die von uns vorgestellte Studie fragt nun aber: Konnte bei den Patienten der SHINE-Studie, die bestimmte Toxizitäten entwickelten, eine Dosisreduktion die Verträglichkeit von Ibrutinib ohne (größere) Einbuße an Wirksamkeit verbessern?
Für eine aussagekräftigere Antwort auf diese Frage schränkt die Studie zunächst ihren Untersuchungsbereich ein: Nur die Inzidenz von Vorhofflimmern und Blutungen stand in signifikantem Zusammenhang mit der Höhe der Ibrutinib-Exposition, so dass eine Reduktion der Dosis vor allem bei diesen Nebenwirkungen sinnvoll erschien. Die Autoren weisen in diesem Zusammenhang auf das zusätzlich erhöhte Risiko für Blutungen bei Patienten hin, die gleichzeitig mit einem CYP3A4-Hemmer behandelt wurden. Hier wäre (s.o.) eine Ibrutinib-Dosierung in jedem Fall sinnvoll.
Bei Nebenwirkungen wie Neutropenie (Grad ≥ 3), Infektionen und Durchfall (Grad ≥ 2) war ein Zusammenhang zwischen Expositionshöhe und (Neben-)Wirkung nicht eindeutig erkennbar. Gleichwohl käme es wohl auch hier auf einen Versuch an. Denn das Risiko, mit einer Dosisreduktion auch die (Haupt-)Wirkung von Ibrutinib einzubüßen, scheint gering. Den Ergebnissen der Studie zufolge zeigte sich über die ganze Breite des Spektrums der Ibrutinib-Dosierung, dass die Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) sowie des Gesamtüberlebens (OS), das vollständige Ansprechen (CRR) und das Ansprechen insgesamt (ORR) ähnlich hoch blieben. Und so fassen die Autoren der Studie ihre Ergebnisse zusammen: "Bei Patienten, die bestimmte Toxizitäten entwickeln, kann eine Dosisreduktion gemäß den Verschreibungsinformationen die Verträglichkeit von Ibrutinib verbessern und gleichzeitig eine ausreichende Exposition zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit gewährleisten."
Dieses Resümee wird auch durch die Ergebnisse einer auf der "18th International Conference on Malignant Lymphoma" im Juni dieses Jahres vorgestellten Real-Life-Studie bestätigt.
Francesco Zaja u.a., Ibrutinib Dose Modification in Mantle Cell Lymphoma, An Italian Real-Life Multicenter Experience. Results from the Redot MCL Study, in: Hematological Oncology, Volume 43, Issue S3, p.118 (Abstract).
Für diese Studie wurde in 14 italienischen Behandlungszentren der Behandlungsverlauf von 226 r/r MCL-Patienten, die mit Ibrutinib therapiert wurden, untersucht. Die Studie verdeutlicht, dass Nebenwirkungen von Ibrutinib, die im Behandlungsverlauf bei 4 von 5 Patienten auftraten, in der Praxis ein sehr häufiges und ernstzunehmendes Problem sind. Denn offensichtlich handelte es sich nicht nur um vorübergehende oder leichtere Nebenwirkungen, sondern um so schwere Beeinträchtigungen, dass diese bei 35% der Patienten zum Behandlungsabbruch und bei 44% zur Dosisreduktion führten. Nicht ganz ersichtlich aus den Angaben des Abstracts wird, ob im Problemfall immer zunächst auf eine reduzierte Ibrutinib-Dosis umgestellt wurde. Es erscheint aber plausibel, dass es sich so verhielt - und dass sich dann in etwa 40% der Fälle herausstellte, dass auch eine Dosisreduktion keine ausreichende Abhilfe für die unter Ibrutinib aufgetretenen (und weiterhin auftretenden) Beeinträchtigungen schaffte. Immerhin aber konnten (und wollten) die anderen 60% der Patienten die Ibrutinib-Behandlung nach einer Dosisreduktion fortsetzen und dies - so das Ergebnis der Studie - auch ohne signifikante Wirkungsminderung. Am Rande bemerkt (und wohl auch nicht überzubewerten): Tatsächlich war der Zeitraum bis zur nächsten Behandlung (TTNT) am größten bei der (allerdings der Zahl nach kleinsten) Patientengruppe, die die am meisten reduzierte Ibrutinib-Dosis (<50%, allerdings gemessen als tatsächlich erreichter Prozentsatz der über die gesamte Behandlungszeit vorgesehenen Gesamtdosis) erhalten hatte.
Es scheint also - so ließe sich die gemeinsame Erkenntnis aus den beiden hier vorgestellten Studien wohl resümieren - zumindest nach Abschluss einer erfolgreichen Induktionstherapie mit Ibrutinib (d.h. bei Komplettremission), grundsätzlich möglich zu sein, auf eine geringere Erhaltungsdosis umzustellen. Wiewohl kein Allheilmittel, wäre das ein weiterer wichtiger Baustein im Umgang mit den allfälligen Nebenwirkungen eines Medikaments, das in der MCL-Therapie (jedenfalls in Deutschland) aller Voraussicht nach noch für eine ganze Zeit schwer verzichtbar sein wird.
Studie(n) des Monats: Juni 2025
Lebensverlängernde Statine?
Statine gelten als bewährte Medikation zur Senkung des Cholesterinspiegels und - ähnlich wie blutdrucksenkende Medikamente - als niedrigschwelliger Standard in der Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen. Nimmt man noch Aspirin in geringer Dosierung zur Senkung des Schlaganfall- und Herzinfarktrisikos hinzu, hat man schon die drei wichtigsten Zutaten für das herz- und kreislaufstärkende 'Rentnerfrühstück' zusammen. Wohl bekomm's! Denn gemessen an all dem, was aus dem großen Arzneimittelbuffet in komplizierteren Fällen zusätzlich zur Auswahl steht, haben Statine, Blutdrucksenker und ASS erst einmal den großen Vorteil, seit langem zugelassene, kostengünstige und verhältnismäßig nebenwirkungsarme Arzneimittel zu sein.
Doch warum sollte man sich als 'Mantelzeller' speziell mit diesem Thema beschäftigen? Eine erste, naheliegende Antwort hierzu lässt sich, cum grano salis, der Argumentation entnehmen, mit der wir etwa in der "Studie des Monats: Januar 2024" für mehr sportliche Betätigung zur Herz-Kreislauf-Prävention geworben haben: die krankheitsunspezifische Mortalität, also das Versterben an einer anderen Ursache als der zugrundeliegenden Krebserkrankung, ist beim Mantelzell-Lymphom (als einer Krankheit, die eher im höheren Alter auftritt) hoch. Gerade aber die Beschäftigung mit der eigenen, besonderen Erkrankung verdrängt bei vielen MCL-Patienten, dass Herz- und Kreislauferkrankungen, die im Rentenalter ja Haupttodesursache sind, sie selbst ebenfalls - und zwar verstärkt - betreffen. Es sind die mit Behandlungserfolg leider oft einhergehende 'Behandlungsfolgen', die ihren Anteil daran haben, dass man mit MCL durchaus wahrscheinlich auch an etwas anderem (neben Herz-Kreislauferkrankungen sind dies vor allem Infektionen/Sepsis) sterben kann. Dies nur zur allfälligen Erinnerung...
Im Weiteren soll es nun aber gar nicht um den herz- und kreislaufpräventiven, sondern um einen mutmaßlich zweiten, krebsspezifischen Effekt von Statinen gehen.
Hierzu soll zunächst ein wenig ausgeholt werden: Um sich zu vermehren, fortzubewegen und in anderes Gewebe einzudringen, exprimieren Krebszellen ein bestimmtes Gen (MACC1, eine Abkürzung für "Metastasis Associated in Colon Cancer1"). Darmkrebs (aber auch viele andere Krebsarten) streut daher insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit hoher MACC1-Expression. MACC1 aktiviert den HGF/Met-Signalweg, der Zellwanderung, -invasion und Metastasierung fördert. Hohe MACC1-Expression korreliert daher mit aggressivem Tumorverhalten, erhöhtem Metastasierungsrisiko und verkürzter Überlebenszeit.
Die Rolle von MACC1 als Schlüsselfaktor und Biomarker für Tumorwachstum und Metastasierung haben Forscher weltweit untersucht und in mehr als 300 Veröffentlichungen bei zahlreichen soliden Tumoren bestätigt, etwa bei Darm-, Magen-, Leber- oder Brustkrebs.
Auf der Suche nach MACC1-Inhibitoren führten Forscher der Charité zusammen mit Kollegen am Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) in Heidelberg Hochdurchsatz-Medikamentenscreenings durch. Und stießen unabhängig voneinander auf Statine. An verschiedenen Tumorzelllinien überprüften sie diese Entdeckung – mit positivem Ergebnis: Alle sieben getesteten Cholesterinsenker verminderten die MACC1-Expression in den Zellen, allerdings nicht alle gleich stark. (Besonders Atorvastatin und Fluvastatin erwiesen sich in diesen Untersuchungen als am stärksten wirksam, während Simvastatin einen schwächeren Effekt zeigte.) In einem weiteren Schritt wurden Statine genetisch veränderten Mäusen mit erhöhter MACC1-Expression verabreicht und tatsächlich bildeten die Tiere daraufhin kaum noch Tumore und Metastasen aus.
Die Überlegungen der Charité-Forscher zur krebsspezifischen Wirkung von Statinen ließen sich auch durch Daten einer von ihnen durchgeführten retrospektiven Beobachtungsstudie stützen.
Björn-O. Gohlke et al., "Real-world Evidence for Preventive Effects of Statins on Cancer Incidence: A Trans-Atlantic Analysis", in: Clinical and Translational Medicine (2022); 12:e726.
In Rahmen der Studie wurden die Daten von insgesamt 300.000 Patienten analysiert, denen Statine verschrieben worden waren. Dabei zeigte sich, dass im Vergleich zur Gesamtbevölkerung bei den Patienten, die Statine einnehmen, die Krebshäufigkeit um die Hälfte niedriger war. Doch so eindrucksvoll diese Zahlen klingen - für uns sind sie weniger zielführend, als sie zunächst erscheinen: Krebsprävention und Verlaufsstudien an bereits an Krebs Erkrankten sind nämlich zweierlei Dinge. Und darüber hinaus weisen die Autoren selbst darauf hin, dass es sich, mangels geeigneter randomisierter Vergleichsstudien, bei ihren Ergebnissen nur um Korrelationen handelt.
Zudem beziehen sich die bisher referierten Erkenntnisse zu Statinen ausschließlich auf solide Tumore. Das in diesem Zusammenhang vorausgesetzte Konzept der "Metastasierung" lässt sich aber nicht bruchlos auf Lymphome übertragen. Lymphome sind keine solide Tumoren mit lokalem Ursprung und 'streuen' nicht im klassischen Sinne. Eine eindeutige Trennung von "lokal" und "systemisch" fehlt hier. Dennoch: der bei soliden Primärtumoren als Anbahnung einer 'Metastasierung' diskutierte HGF/c-MET-Signalweg spielt offenbar auch bei Non-Hodgkin-Lymphomen eine - allerdings weniger eindeutige - Rolle für Tumorwachstum und -ausbreitung.
Für uns stellt sich daher, wenig überraschend, die berechtigte Frage, ob Statine auch in diesem Kontext eine krebspräventive oder gar therapieunterstützende Wirkung haben könnten. Die folgende Studie liefert zumindest einen Hinweis dafür.
Ahmad Y. Abuhuelwa, "Statin use and survival in SLL/CLL treated with Ibrutinib: Pooled analysis of four randomized controlled trials", in: Blood Advances, April 23, 2025.
Eine Auswertung von vier in diese Metastudie einbezogene Einzelstudien (RESONATE, RESONATE-2, ILLUMINATE, HELIOS) mit 1.467 Patienten gibt einen Beleg dafür, dass Statine signifikant das Überleben von Lymphompatienten verbessern. Das zeigt sich sowohl im Gesamtüberleben (OS) mit einer Hazard Ratio von 0,62; dem progressionsfreien Überleben (PFS) mit einer Hazard Ratio von 0,74 und vor allem im krankheitsspezifischen Überleben mit einer Hazard Ratio von nur 0,39. Zur Verdeutlichung dieser Kennzahl ("Hazard Ratio"): Im gleichen Zeitraum, in dem 100 Patienten an ihrer Erkrankung (CLL/SSL) starben, war dies nur bei 39 Patienten, die gleichzeitig Cholesterinsenker einnahmen, der Fall. Gleichwohl werfen die Ergebnisse der Studie fast ebensoviele Fragen auf, wie sie vorläufige Antworten geben. Fast schon unnötig, an dieser Stelle zu erwähnen: es handelt sich hier lediglich um eine nicht durch andere Ergebnisse bestätigte retrospektive Metastudie, in der sozioökonomische Verzerrungen möglicherweise nicht ausreichend berücksichtigt wurden. Doch heißt das, dass die ermittelten Kennzahlen bloßer Ausdruck unbegründeter Hoffnung, mithin nur ein statistischer Taschenspielertrick sind? So einfach ist es wiederum auch nicht.
Gleichwohl: als MCL-Patient befindet man sich angesichts der skizzierten Forschungslage in einem Dilemma, das wohl auch auf absehbare Zeit nicht aufgelöst wird. Einerseits hat man signifikante Korrelationen aus ausgewerteten retrospektiven Reihenstudien vorliegen, man hat auch schlüssige kausale Erklärungsansätze hierfür - alleine, es fehlen experimentelle Daten, die sich zur Überprüfung ebendieses Erklärungsansatzes eignen würden. Und angesichts dieses Dilemmas ist leider auch nicht darauf zu hoffen, dass eine entsprechende Studie in naher Zukunft initiiert würde: ganz einfach schon deshalb, weil zumindest pharmaindustrieseitig nicht zu erwarten steht, dass man mit hohem finanziellen Einsatz den Einsatz von Medikamenten fördert, deren Patentschutz längst abgelaufen ist.
Was kann man angesichts dieser Lage dennoch individuell tun? Der traditionelle ärztliche Rat, am besten erst einmal abzuwarten, bis gesicherte(re) Ergebnisse vorliegen, greift in diesem Fall nicht. Einmal, weil, wie gesagt, weiterführende und qualitativ hochwertigere Studien in diesem Bereich zumindest in näherer Zukunft eher nicht zu erwarten stehen - und andererseits MCL eine Erkrankung ist, die in vielen Fällen, zumindest bei deutlicher Progression, auch zeitnahe Entscheidungen erzwingt. Also noch einmal: was tun?
Vielleicht sollte man grundsätzlich überlegen, wie (und ob) man da handeln kann, wo (noch) keine wissenschaftlich überzeugende Evidenz vorliegt. Mindestens zwei Dinge jedenfalls sollten in diesem Fall erfüllt sein: es müssen empirische Hinweise auf die Wirksamkeit eines Medikaments oder einer Therapie existieren und es muss ein logischer, wissenschaftlich haltbarer Erklärungsansatz für diese Wirksamkeit vorliegen. Mit einem Wort: es muss mindestens plausibel sein, dass die in Frage stehende Therapie erfolgversprechend sein kann.
Zusätzlich zu diesen Überlegungen sollte jedoch noch etwas anderes geprüft werden: man sollte sich die Frage stellen, ob es Hinweise dafür gibt, dass die erwogene Therapie Nebenwirkungen oder gar gesundheitliche Schäden mit sich bringen kann. Und unter Umständen müssen auch Wechselwirkungen mit einer durchgeführten Therapie bedacht werden. Noch komplizierter wird die Beantwortung der Frage, wenn die erwogene Therapie an die Stelle einer anderen rücken soll.
Spielen wir diese leitenden Überlegungen nun in unserem Fall durch:
Zunächst einmal haben wir eine schwache empirische Evidenz für eine Wirkung von Statinen auf die Behandlung bestimmter Non-Hodgkin-Lymphome. Dann müssen wir zumindest zur Kenntnis nehmen, dass CLL und SLL zwar ähnlich therapiert werden wie das Mantelzelllymphom, aber doch eben nicht identisch mit MCL sind. Inwieweit die Ergebnisse daher übertragbar sind, bleibt unklar. Mit ziemlicher Sicherheit zumindest nicht im Verhältnis 1:1. Es gibt jedoch immerhin eine wissenschaftliche Erklärung für die wahrscheinliche Wirkungsweise von Statinen in der Krebstherapie. Da diese aber eigentlich auf solide Tumore bezogen ist, muss für Lymphome eine analoge Wirkungsweise angenommen werden.
Wollte man schon ein vorläufiges Fazit ziehen, dann wäre es wohl etwa dieses: Ja, es gibt hinreichende Gründe dafür, anzunehmen, dass Statine eine lebensverlängernde Wirkung auf den Verlauf eines MCL haben könnten. (Ich hoffe, das ist vorsichtig genug ausgedrückt.)
Jetzt muss aber noch die Gegenseite, d.h. Argumente, die gegen den Einsatz des in Frage stehenden Medikaments sprechen, betrachtet werden. Obwohl es in diesem besonderen Fall lediglich darum geht (und das wird eine spätere Entscheidung erleichtern), dass hier eine zusätzliche Medikation und nicht der Vergleich mit der Wirksamkeit einer anderen (etablierten) Therapie in Frage steht, sollte grundsätzlich eine Entscheidung für ein Medikament immer erst dann gefällt werden, wenn in einer Nutzen-Risiko-Analyse weniger dagegen als dafür spricht.
Da es sich bei Statinen um eine bereits seit langer Zeit etablierte Therapie handelt, weiß man, dass bei ihnen - zumindest bezogen auf die Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten - ein günstiges Nutzen-Risikoprofil vorliegt. In diesem speziellen Fall ist es also durchaus möglich, ein handlungsleitendes Fazit zu ziehen: Wenn ohnehin bei bestehenden Herz-Kreislaufproblemen eine Behandlung mit Statinen in Betracht gezogen wurde, sollte diese bei einem diagnostizierten MCL auch tatsächlich begonnen werden. Wenn eine Behandlung mit Statinen zumindest nicht kontrainduziert ist, könnte sie - unter ärztlicher Kontrolle - zumindest erwogen werden. Darüber hinaus aber lässt sie keine weitere Empfehlung aussprechen. Dies sieht auch der Leiter der von uns vorgestellten Studie, Ahmad Y. Abuhelwa, so. Er betont, dass Statine aktuell (noch) nicht zur Krebsprävention oder -behandlung empfohlen werden können.
Doch immerhin handelt es sich bei Statinen ja um bereits zugelassene und als sicher eingestufte Medikamente. Sie könnten daher im Rahmen eines "drug repositioning" (Wiederverwendung zugelassener Medikamente zur schnellen und kosteneffizienten Optimierung von Therapien) rasch zum Einsatz gelangen. Sollten zukünftige (vermutlich wohl "investigator-initiierte", d.h. nicht-kommerzielle) klinische Studien ihre antitumoralen Effekte bestätigen, könnten Statine eine kostengünstige Ergänzung zur Therapie mindestens von CLL/SLL darstellen. Zielgenauere Folgestudien - auch für MCL - dürften in diesem Fall dann doch zu erwarten sein.
Studie des Monats: Mai 2025
Tandem-CAR-T-Zelltherapie
Die CAR-T-Zelltherapie für die Therapie des Mantelzelllymphoms ist noch nicht sehr alt, mit einer ersten Zulassung durch die FDA im Jahre 2017. Wie funktioniert sie?
Zunächst werden aus dem Blut des Patienten T-Zellen entnommen. Dann werden diese T-Zellen im Labor mit einem künstlichen Rezeptor (CAR, chimärer Antigenrezeptor) ausgestattet, der gezielt ein Oberflächenprotein auf den Tumorzellen erkennt – meist das Protein CD19, das auf B-Zellen vorkommt.
Die veränderten und vermehrten CAR-T-Zellen werden dem Patienten dann als Infusion zurückgegeben. Die CAR-T-Zellen spüren die Tumorzellen auf, docken an deren Oberfläche an und vernichten sie gezielt. Die Zellen können sich im Körper weiter vermehren und bleiben oft lange aktiv, um auch später auftretende Krebszellen zu bekämpfen.
Obwohl diese Therapie einen deutlichen Behandlungsfortschritt darstellt, vollbringt sie keine Wunder. Das liegt an spezifischen Problemen, mit denen sich CAR-T-Zelltherapien konfrontiert sehen. Eines davon (das hauptsächliche, aber nicht das einzige) besteht in der sogenannten Antigenflucht. Dabei verändern oder verlieren die Krebszellen das Zielantigen (bei MCL bisher CD19), das von den CAR-T-Zellen erkannt wird. Dadurch können die modifizierten T-Zellen die Tumorzellen nicht mehr erkennen und angreifen.
Nach einem Antigenverlust sind weitere Therapien mit CAR-T-Zellen gegen das gleiche Zielantigen wirkungslos. Es müssen alternative Strategien entwickelt werden, etwa CAR-T-Zellen gegen andere Antigene. Hier gibt es verschiedenste Möglichkeiten. In der "Studie des Monats: Februar 2024" stellten wir etwa einen neuartigen Ansatz vor, der CAR-T-Zellen gegen BAFF-R einsetzt. Natürlich gibt es auch naheliegendere und erprobtere Ziele, wie ROR1 oder CD20, ein Antigen, das auf MCL-Zellen stark exprimiert wird. CD20 etwa hat den Vorteil, auf Lymphomzellen weniger leicht "verloren zu gehen" als CD19, so dass ein Nicht-Ansprechen auf einer CAR-T- Zelltherapie oder ein schnelles Rezidiv weniger wahrscheinlich sind als bei auf CD19 ausgerichteten Therapien. Dennoch sind bislang die Ergebnisse mit diesen Zielantigen bisher nicht ganz so erfolgreich verlaufen wie diejenigen, die sich auf CD19 richten. (Wohl auch deshalb gibt es zur Zeit zwar Phase-1/2-Studien, aber noch keine Zulassung für eine CAR-T- Zelltherapie mit CD20 als Zielantigen.)
Dennoch sind hier wohl weitere Fortschritte zu erwarten, auch wenn es sich dabei um eine nicht ganz so wirksame CAR-T-Zelltherapie wie gegen CD19 handelt. Immerhin könnte eine Anti-CD20 CAR-T-Zelltherapie ja im späteren Behandlungsverlauf einen Platz finden und etwa auf eine gescheiterte Anti-CD19 CAR-T-Zelltherapie folgen.
Allerdings stellt jede neue CAR-T-Zelltherapie eine weitere Belastung für den Patienten dar. Es war daher wohl nur eine Frage der Zeit, bis man auf die Idee kam, CD19 und CD20 von vornherein als Ziel-Antigene zu kombinieren:
Shah N., Colina AS, Johnson BD, et al. Phase I/II study of adaptive manufactured lentiviral anti-CD20/anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells for relapsed, refractory mantle cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology. Published online March 31, 2025.
Im Rahmen dieser Studie erhielten 17 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom (R/R MCL) eine Einzeldosis LV20.19 CAR-T-Zellen, die vor Ort hergestellt wurden, so dass die Zeit von der Apharese bis zur Infusion der CAR-T-Zellen auf etwa eine Woche verkürzt werden konnte.
Die Autoren dieser Phase I/II-Studie, deren Fokus ja auf der Frage nach der Verträglichkeit bzw. Toxizität der untersuchten Therapie liegt, sprechen von einem insgesamt günstigen Nebenwirkungsprofil. Zwar entwickelten 94% der Patienten ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), jedoch in noch tolerabler Ausprägung (Grad 1/2); drei der Patienten hatten ein Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) in den ersten 28 Tagen, zwei Patienten davon (bei reversibler Toxizität) mit starker Ausprägung (Grad 3). Drei Patienten verstarben während der Therapie an Infektionen in (evtl. schon bestehender?) Aplasie, der Unfähigkeit des Knochenmarks, blutbildende Zellen zu generieren. Die Autoren negieren allerdings einen direkten Zusammenhang der Todesfälle mit der Durchführung der Studie.
Die Gesamtansprechrate (ORR) auf die Behandlung mit LV20.19 CAR-T-Zellen lag bei 100%. 88% der Patienten erreichten ein komplettes Ansprechen (CR), 12% ein partielles Ansprechen (PR). Nach einem medianen Follow-up von 15,8 Monaten wurden das mediane progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben noch nicht erreicht (hierbei wurden die drei in Aplasie verstorbenen Patienten allerdings nicht berücksichtigt) und nur zwei Patienten hatten einen Rückfall. Das sind angesichts einer (im Durchschnitt mit vier Behandlungslinien) stark vorbehandelten Patientengruppe mit ungünstigem Risikoprofil (35% der Patienten hatten eine p53-Mutation) keine schlechten Ergebnisse. Immerhin waren 76% der Patienten bereits unter Behandlung mit einem BTK-Inhibitor progredient, annähernd die Hälfte von ihnen auch in einer Anschlussbehandlung mit Pirtobritinib.
Doch schon angesichts der geringen Patientenzahl sollten die zwar guten, aber keineswegs sensationellen Ergebnisse der Studie nicht überbewertet werden. Sie wurden auch nicht 'auf Anhieb' erzielt. Die Studie wurde mit zwischenzeitlichen Veränderungen im Design (zunächst mehrarmig konzipiert, später dann mit Zuschnitt auf r/r MCL) und technischen Modifikationen (in der Herstellung der CAR-T-Zellen) nach und nach optimiert. Eine erste Publikation zur ursprünglichen Studie (Nirav N. Shah, Bryan D. Johnson et al., "Bispecific anti-CD20, anti-CD19 CAR T cells for relapsed B cell malignancies: a phase 1 dose escalation and expansion trial", in: Nature, Medicine volume 26, pp.1569–1575) stammt bereits aus dem Jahr 2020; ein Zwischenergebnis findet sich in: Nirav N. Shah, Timothy Fenske, Results from a Phase 1/2 Study of tandem, bispecific Anti-CD20/Anti-CD19 (LV20.19) CAR T-Cells for Mantle Cell Lymphoma, in: Hemasphere (2023), Aug 8; 7 (Supplement).
Doch auch angesichts der optimierten Ergebnisse von 2025 bleiben zwei miteinander zusammenhängende Fragen offen. Zunächst: ist CD20 wirklich der ideale 'Tandempartner' für eine CD19 CAR-T-Zelltherapie? Die Frage stellt sich, weil im Standardtherapieverlauf CD20 ja ohnehin durch Rituximab oder Obinutuzumab (oft auch dauerhaft durch Erhaltungstherapie) bereits als therapeutisches Ziel, wenn auch in unspezifischerer Weise, angesprochen wird. Könnte man daher nicht im unmittelbaren Vorfeld der CAR-T-Zelltherapie eine obligatorische Medikation mit Rituximab oder Obinutuzab vorsehen - um in Folge ein anderes 'CAR-T-Zell-Tandem' als gegen CD19/CD20 (etwa gegen CD19/ROR1) einzusetzen? Man hätte so - ohne CD20 vollständig zu vernachlässigen - einen weiteren möglichen Angriffspunkt in die Therapie miteinbezogen. (Gleichwohl bliebe die Frage offen, ob dies ein in Bezug auf Toxizität bzw. Nebenwirkungen akzeptables Vorgehen wäre.) Würde man aber in jedem Fall davon absehen wollen, ein anderes Antigen als CD20 zum 'Tandempartner' machen zu wollen, bliebe noch eine weitere Möglichkeit - nämlich eine CD19-CAR-T-Zelltherapie mit einem bispezifischen T-Cell-Engager (BiTE) gegen CD20 zu kombinieren. Weil es sich hier um einen zusätzlichen Aktivierungsweg für T-Zellen handelt, könnte die Kombination effektiver sein als eine bloße Ausweitung der CAR-T-Zellaktivität auf ein anderes Zielantigen. Auch hätte man den Vorteil, auf bereits zugelassene Anti-CD20-BiTEs (etwa: Glofitamab oder Odronextamab) zurückgreifen zu können.
Diese Hypothese wird bisher allerdings erst durch In-vitro-Studien gestützt, ihre Bestätigung in vivo (am lebenden Menschen) steht noch aus. In naher Zukunft bleibt uns daher erst einmal der Blick auf das zu erwartende Follow-up der besprochenen Studie. Oft ist es ja leider so, dass sich zunächst gute Ergebnisse in Langzeitbeobachtungen nicht fortschreiben lassen. Dennoch gibt es, gerade wenn die Teilnehmerzahl einer Studie (zunächst) gering ist, in Follow-ups und Kontroll- bzw. Nachfolgestudien immer wieder auch positive Überraschungen. Hoffen wir also darauf, dass die Synergieeffekte der Anti-CD-19/ Anti-CD-20 CAR-T-Zelltherapie auch auf lange Sicht positiv überraschen.
Studie(n) des Monats: April 2025
Cannabis als Therapeutikum?
Seit Tausenden von Jahren verwenden Menschen die Cannabispflanze (Marihuana, Haschisch) als Medizin. Die Pflanze hat Hunderte von Bestandteilen. Die zwei wirksamen Substanzen, die Forscher am besten untersucht haben, sind Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD). THC kann ein berauschendes Gefühl hervorrufen, CBD dagegen nicht - beiden Inhaltsstoffen jedoch wird eine medizinische Wirkung zugeschrieben.
Untersuchungen zeigen, dass 20% - 40% der Krebspatienten zumindest gelegentlich Cannabis konsumieren. Es ist wohl vor allem die Vorstellung eines natürlichen und nebenwirkungsfreien Heilmittels, die hierzu motiviert. Dabei sind drei Gruppen von Usern zu unterscheiden: die einen waren immer schon Cannabis-Konsumenten und behalten diese Angewohnheit auch bei einer Krebserkrankung bei; die zweite Gruppe therapiert mit Cannabis-Produkten Nebenwirkungen einer (Chemo-)Therapie, die dritte Gruppe schließlich verwendet Cannabis in der Vorstellung, ein gegen Krebs wirksames Medikament einzusetzen.
In den wenigsten Fällen handelt es sich hierbei um medizinisches, d.h. ärztlich verschriebenes Cannabis. Und auch wenn die seit einem Jahr veränderte Gesetzeslage in Deutschland den kontrollierten Konsum entkriminalisiert hat, ist zu vermuten, dass in den meisten Fällen die behandelnden Ärzte nicht die maßgeblichen Ratgeber hierzu sind. Doch wenn nicht aus Gesprächen mit Ärzten, woher dann kommt die Motivation zum Cannabis-Konsum?
Eines kann man sicher sagen: nicht aus der wissenschaftlichen Forschung. Denn diese ist, sagen wir einmal wohlwollend, 'übersichtlich' zu nennen. (Über den aktuellen Stand der Dinge informiert die Leitlinie vom März 2024 "Cannabis and Cannabinoids in Adults With Cancer" der American Society of Clinical Oncology, hrg. von Ilana M. Braun, Kari Bohlke in: Journal of Clinical Oncology, Volume 42, Number 13). Trotz zunehmend deutlich werdender Bemühungen um eine objektive und vorurteilsfreie Behandlung des Themas fühlt sich in der Praxis weniger als ein Drittel der onkologischen Kliniker sicher, klinische Empfehlungen zu Cannabis auszusprechen. Krebskranke, die medizinisches Cannabis verwenden, berichten, dass sie von ihrem onkologischen Team kaum klinische Angaben oder Hinweise zur Sicherheit und zum optimalen Gebrauch erhalten. Stattdessen wenden sie sich an nichtmedizinische Quellen, einschließlich des Personals von Cannabisabgabestellen, um Ratschläge zu erhalten.
Vor allem steigen Online-Suchanfragen zu Cannabis als Krebstherapeutikum rasant an. Sie machen tatsächlich den größten Teil aller Suchanfragen zu alternativen Krebsbehandlungen aus. Dabei laufen viele der in den sozialen Medien verfügbare Informationen über Cannabis als Krebsheilmittel auf einzelfallbasierte 'Wunderheilungen' hinaus, sind selten wissenschaftlich fundiert und wecken oft falsche Erwartungen. Gleichwohl bieten die anekdotischen Erfahrungen Krebskranker, die Cannabis verwenden, trotz fehlender objektiver Beweise starke Anreize für den Konsum.
Wenn von einer möglichen Krebsheilung durch Cannabis berichtet wird, sind die hierzu (falls überhaupt) zitierten Studien gewöhnlich Zellexperimente, in denen Cannabinoide das Wachstum von Tumorzellen gehemmt haben. Sie haben keine Aussagekraft für die klinische Realität.
Doch was hat es dann mit den Einzelfällen auf sich, in denen Ärzte medizinisches Cannabis verschreiben?
Nach derzeitiger Gesetzeslage ist eine studienbasierte Bewertung durch die Europäische Arzneimittelkommission für die Verschreibung von medizinischen Cannabis nicht notwendig. Der Einsatz von Cannabis als individueller Heilversuch erfolgt in ärztlicher Abwägung und Verantwortung. Dennoch kann sich eine derartige Abwägung durchaus auf evidenzbasierte Forschung stützen. Positive, durch Studien gestützte Effekte zeigte Cannabis bisher in eng umrissenen Zusammenhängen: bei bestimmten Formen kindlicher Epilepsie, in der Therapie von Spastiken bei Multipler Sklerose und bei der Bekämpfung von Appetitlosigkeit bei AIDS-Patienten. Weitere Daten deuten darauf hin, dass Cannabis Übelkeit und Erbrechen während einer Chemotherapie mindern kann, wenn Standardmedikamente nicht ausreichend wirken. Die Forschung legt auch nahe, dass Cannabis bei Schmerzen helfen kann, die nicht durch Krebs verursacht werden.
Es existieren hingegen keine Belege für die erfolgreiche Verwendung von Cannabis zur Behandlung oder gar zur Heilung von Krebs. In dieser Hinsicht gibt es 'viel Rauch um nichts'.
Interessanterweise aber finden sich, wenn man nur lange genug sucht, gerade für Mantelzelllymphompatienten weitere und durchaus differenzierte Informationen zum Thema:
Diese schon etwas ältere Studie unterstreicht die Rolle von Cannabinoid-Rezeptoren (CB1 und CB2) beim Mantelzell-Lymphom. Diese Rezeptoren, die Teil des Endocannabinoid-Systems sind (an das die körpereigenen Cannabinoide Anandamid und 2-Arachidonoylglycerol 'andocken'), werden bei MCL im Vergleich zu normalen B-Zellen überexprimiert. Eine Störung des Endocannabinoid-System sollte aber eigentlich zu einer verbesserten Anandamid-Signalisierung führen, die eine pro-onkogene Rolle in Zellproliferation und -migration spielt. Dieser Umstand stellt erst einmal eine weniger gute Aussicht für MCL-Patienten dar. Scheinbar paradoxerweise wurde aber auch gezeigt, dass Cannabinoide der Cannabispflanze (THC und CBD), die ebenfalls über das Endocannabinoid-System wirken, die Proliferation von Tumorzellen reduzieren und in experimentellen Modellen den Zelltod induzieren.
Diese Diskrepanz ist, nach Meinung der Autorinnen, wahrscheinlich auf die viel höheren Konzentrationen von Cannabinoiden zurückzuführen, die in experimentellen Umgebungen im Vergleich zu physiologischen Werten induziert wurden. Weitere Forschungen zur pharmakologischen Modulation der Endocannabinoid-Signalisierung könnten jedoch, so das vorläufige Fazit der Autoren, "vielversprechende Wege für Anti-Lymphom-Therapien bieten".
Deutlich skeptischer, jedenfalls was die Verwendung von Cannabis in diesem Zusammenhang angeht, klingt dies in einer späteren klinischen Studie, an der die Autorinnen der besprochenen Studie beteiligt waren.
In dieser Studie wurde der kurz- und längerfristige Effekt einer einmaligen Cannabis-Gabe an 15 Probanden (fast alle allerdings mit Chronisch-Lymphatischer Leukämie) gemessen. Obwohl bereits die einmalige Anwendung die Anzahl der non-malignen Lymphozyten und Lymphomzellen im peripheren Blut schnell reduzierte, blieben begleitende Hinweise auf ein Zelltodereignis (durch apoptoseanzeigende Aktivierung von Caspase 3) aus. Die Verringerung der Lymphomzellen im Blut ist daher, nach Ansicht der Autoren, auf eine Verlagerung von Lymphomzellen aus dem Blut in sekundäre lymphatische Organe (“homing") zurückzuführen. Hier findet sich also ein gegensätzlicher Effekt zur Wirkung etwa von BTK-Inhibitoren, die Lymphomzellen in die Blutbahn austreiben.
Bei der Verringerung der Lymphomzellen im Blut durch Cannabis handelt es sich daher auch nur um einen vorübergehenden Effekt. Denn während eine Woche später die Anzahl nicht-maligner Lymphozyten lediglich auf ihr ursprüngliches Niveau zurückgekehrt war, stieg die gemessene Anzahl von Lymphomzellen signifikant an. Die Autoren rechnen diesen Anstieg dem natürlichen Verlauf der unterliegenden Krebserkrankung zu. Trotzdem sollten, so das Fazit der Studie, "Cannabinoide bei Patienten mit indolenten leukämischen Lymphomen mit Vorsicht eingesetzt werden."
Zur Vorsicht mahnt auch eine weitere Studie:
Die Autoren untersuchten hier die Auswirkungen eines relativ hohen und regelmäßigen Cannabis-Konsums (20-40 g. im Monat) bei Krebspatienten, die eine Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erhielten. Dies mit einem unerwartet deutlichen Ergebnis: Cannabis-Nutzer hatten eine signifikant kürzere progressionsfreie Zeit (3,4 Monate vs. 13,1 Monate) und eine geringere Gesamtüberlebenszeit (6,4 Monate vs. 28, 5 Monate) im Vergleich zu Nicht-Nutzern. Gleichwohl relativieren sich diese Zahlen angesichts einer problematischen Heterogenität der Vergleichsgruppen. Und für MCL-Patienten zusätzlich aufgrund eines weiteren Umstands: Wenngleich prinzipiell auch Lymphome mit Immuncheckpoint-Inhibitoren behandelt werden können (Morbus Hodgkin, nicht aber das Mantelzelllymphom) - waren in der besprochenen Studie 97,1% der Teilnehmer an anderen Krebsarten, nämlich an nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, an einem metastasierten Melanom oder an einem Nierenzellkarzinom erkrankt. Gänzlich irrelevant ist die Studie für MCL-Patienten dennoch nicht. Sie zeigt, dass Cannabis grundsätzlich die Immunabwehr beeinflussen und potenziell unerwünschte Effekte bei der Kombination mit Krebs-Immuntherapien haben kann. Dies könnte etwa auch dann gelten, wenn Immuntherapien gezielt T-Zellen aktivieren, um Tumore zu bekämpfen. Cannabis besitzt antiinflammatorische Eigenschaften, die durch eine Blockade des JAK/STAT-Signalwegs diese Aktivierung behindernd könnten.
Sicher gilt inner- wie auch außerhalb der begleitenden Anwendung in Immuntherapien für den Gebrauch von Cannabis der pharmakologische Leitsatz: "die Dosis macht das Gift". Es bleibt insofern unklar, ob bereits ein Gelegenheitskonsum von Cannabis im beschriebenen Sinne problematisch ist - gerade auch, wenn man bedenkt, dass die Wechselwirkung zwischen Cannabinoiden und Krebsimmuntherapie komplex und bisher nur unvollständig verstanden ist. Immerhin aber - so muss man es wohl einschränkend zusammenfassen - legt die bisherige Forschung nahe, dass Cannabis zumindest während einer Immuntherapie mit Vorsicht verwendet werden sollte, da es die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen könnte.
Studie des Monats: März 2025
ViPOR (+)
Schritt für Schritt geht es mit der Entwicklung chemotherapiefreier Optionen in der Behandlung des Mantelzelllymphoms voran. Nach positiven Erfahrungen mit R² (Rituximab und Lenalidomid) IR (Ibrutinib und Rituximab) und IV (Ibrutinib und Venetoclax) werden seit einiger Zeit auch Dreier- und Viererkombinationen ernsthaft geprüft (vgl. "Studie des Monats: Oktober 2023"). Langsam zeichnen sich Konturen einer konkurrenzfähigen, schlagkräftigen Wirkstoffkombination ab. Man muss beileibe kein Hellseher sein, um voraussagen zu können, wie sie letztlich wohl aussehen wird.
Mehrere aktuelle, laufende Studien zeichnen die Richtung vor, in die die Entwicklung ja bereits läuft. Das sind etwa OASiS, eine Phase 1/2-Studie zur Kombination von Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax; ACE-LY-106, eine Phase 1b-Studie zu Acalabrutinib, Rituximab und Venetoclax, BOVen, eine Phase 2-Studie zur Kombination von Zanubrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax; NCT03863184, eine Phase 2-Erstlinienstudie zu Acalabrutinib-Lenalidomid-Rituximab und schließlich NCT03523975, eine Phase 1-Erstlinienstudie zu Venetoclax-Lenalidomid-Rituximab: alles chemotherapiefreie Kombinationstherapien mit tolerabler Toxizität und guten Behandlungsergebnissen.
Die umfassendste Kombination von chemotherapiefreien Therapeutika (Venetoclax-Ibrutinib-Prednisolon-Obinutuzumab-Lenalidomid) sowohl für Erstlinienpatienten als auch für Patienten in späteren Behandlungslinien untersucht seit 2021 eine Studie unter dem Akronym ViPOR (vgl. "Studie des Monats: Oktober 2023"). Ich werde im Folgenden die neuesten Resultate dieser Studien vorstellen und versuchen, zukunftsweisende Schlüsse daraus zu ziehen. Schon eine erste Präsentation von Zwischenergebnissen der ViPOR-Studie auf dem ASH 2023 zeigte ja, dass es grundsätzlich möglich war, die vier erfolgversprechendsten chemotherapiefreien Wirkstoffe (+ Prednisolon) mit tolerabler Toxizität in Kombination zu verabreichen. Nun, nach über einem weiteren Jahr, zeigen sich deutlichere Konturen des Behandlungserfolges.
Eine Behandlung mit sechs Zyklen ViPOR mit fester Dosierung ohne Erhaltungstherapie erreichte bei 100% der MCL-Patienten eine Komplettremission (CR) und bei 97% der Patienten eine MRD-Negativität mit anhaltender CR nach zwei Jahren bei 95% der Erstlinien- und immerhin noch bei 73% der R/R-Patienten (auf die sich eine mögliche und hoffentlich baldige FDA-Zulassung der Wirkstoffkombination wohl zunächst beziehen dürfte). Ebenfalls beachtlich sind jedoch auch die Resultate in einzelnen Risikogruppen zu nennen: eine Behandlungsdauer ohne Progress (TTP) von 2 Jahren bei sämtlichen TP53mut/del-Patienten, von 81% bei Patienten mit Ki-67 >30%, von 80% bei Patienten nach BTK-Inhibitoren und von 74% bei Patienten mit blastoidem MCL.
Das sind sehr gute Ergebnisse, die man allerdings nach den (Zwischen-)Ergebnissen von OASiS und BOVen, ACE-LY-106,
NCT03863184 und NCT03523975 auch erhoffen konnte, da in der ViPOR-Studie ja noch ein vierter Wirkstoff eingesetzt wird. Wichtig auch: die ersten Zwischenergebnisse der Studie wurden bestätigt: es haben sich keine Hinweise auf inakzeptable oder Langzeittoxizität gezeigt.
Wenn auch noch ein längeres Follow-up aussteht, um zu klären, ob die bisherigen Behandlungserfolge auf Dauer halten, stellt sich dennoch bereits jetzt die Frage nach einer weiteren Optimierung dieser Kombination. Denn prinzipiell geht es in dieser Frage, wenn auch langsam, voran. Rituximab etwa wird in den meisten neueren Studien bereits durch Obinutuzumab ersetzt (vgl. "Studie des Monats: Juni 2024"); Ibrutinib zunehmend durch Acalabrutinib oder Zanubrutinib und vielleicht demnächst durch Pirtobrutinib (vgl. "Studie des Monats: Mai 2023"); Venetoclax kann, nach Daten einer laufenden Studie zu CLL, möglicherweise auch bei MCL durch Sonrotoclax ersetzt werden (vgl. Jacob D. Soumerai, Chan Y. Cheah et al., Sonrotoclax and Zanubrutinib as Frontline Treatment for CLL Demonstrates High MRD Clearance Rates with Good Tolerability: Data from an Ongoing Phase 1/1b Study, in: Blood (2024) 144, (Supplement 1): 1012.
Noch hat man die einzelnen Puzzleteile nicht alle zusammengefügt. Im Endergebnis wäre das dann vielleicht eine optimierte Kombination aus Sonrotoclax, Pirtobrutinib, Obinutuzumab, Lenalidomid (+ Prednisolon). Vermutlich, allerdings keineswegs sicher, wird auch diese Kombination eine akzeptable Verträglichkeit haben. Ein Restrisiko, auch aufgrund unvorhersehbarer Wechsel- bzw. Akkumulationswirkungen zwischen den einzelnen Wirkstoffen bleibt; jedenfalls bis zum empirischen Beweis des Gegenteils - wofür im übrigen auch eine größere Anzahl an Patienten (letztlich dann in einer Phase 3-Studie) erforderlich wäre.
Damit aber nicht genug, dürfte der letztlichen Stellenwert einer solchen (als) erfolgreich geprüften Therapie noch näher zu bestimmen sein. Soll sie in Zweitlinie einer Chemotherapie folgen, mit ihr kombiniert werden, oder schließlich eine Chemotherapie - entweder für bestimmte Patientengruppen oder für alle - in Gänze, d.h. bereits in der Erstlinie ersetzen? Und ähnliches gilt für die Frage nach den Perspektiven über eine chemotherapiefreie Kombinationstherapie hinaus. Lässt sie sich (oder in Teilen) mit BiTEs oder CAR-T-Zelltherapien kombinieren? Fragen über Fragen, die alle noch zu beantworten sind. Das nächste Jahrzehnt dürfte darüber vergehen.
Man kann das, je nach Temperament, bedauern oder verfluchen. Schneller geht es dadurch in beiden Fällen nicht. Der Fortschritt kommt auf Taubenfüßen. Aber immerhin: er kommt!
Studie(n) des Monats: Februar 2025
Heilung von MCL durch Strahlentherapie?
Wer sich, frisch mit MCL diagnostiziert, durchs Internet klickt, findet dort unweigerlich, was er sucht: Therapien, die Heilung oder doch zumindest die Hoffnung auf Aufrechterhaltung dieser Möglichkeit versprechen. Sehen wir von esoterischen Angeboten ab, werden an dieser Stelle für gewöhnlich zwei seriöse Therapien genannt: die allogene Stammzelltransplantation und Strahlentherapie. Etwa in folgender Weise: "das Mantelzelllymphom ist nach heutigem Stande der Wissenschaft nicht heilbar, außer durch allogene Stammzelltransplantation und, in seltenen Fällen (Stadium 1 oder 2), durch Strahlentherapie".
Sehen wir in unserer folgenden Besprechung von der erstgenannten Möglichkeit ab (vgl. hierzu die "Studie des Monats: April 2024") und beschränken uns auf die zweite. Ist es wirklich so, dass Strahlentherapie ein früh diagnostiziertes Mantelzelllymphom heilen kann?
Die folgende Studie kann uns bei der Beantwortung dieser Frage helfen:
Alexandra Albertsson‐Lindblad,
Sara Ekberg et al., Limited stage mantle cell lymphoma: A real‐world study of primary treatment and prognosis in Sweden 2006–2018, in: HemaSphere, 2025; 9:e70080
Die Autoren untersuchen in ihrer retrospektiven Studie, die sich auf die im schwedischen Lymphomregister dokumentierten Fälle zwischen 2006 und 2018 bezieht, angewendete Therapien bei MCL im Frühstadium (Stadium I–II). Dabei zeigte Strahlentherapie (RT) eine geringere Toxizität als Chemoimmuntherapie (CIT), wobei RT ≥24 Gy im Stadium I mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) von über 85% verbunden war. (Eine Bestrahlung mit <24 Gy erbrachte nur unwesentlich schlechtere Resultate.) CIT wurde häufiger im Stadium II angewendet und zeigte bessere progressionsfreie Überlebensraten (PFS) in diesem Stadium. Strahlentherapie wurde dennoch insgesamt als effektive Option insbesondere für ältere oder gebrechliche Patienten hervorgehoben. Die Autoren betonen jedoch, dass nach den Resultaten ihrer Studie Strahlentherapie - entgegen früheren Annahmen - keine kurative Wirkung hat.
Das nicht überlegene PFS nach RT ≥24 Gy im Vergleich zu CIT sowie das Fehlen der Ausbildung eines Plateaus in der Überlebenskurve ließen mittelbar darauf schließen, dass Patienten durch diese Strategie nicht geheilt werden - nicht einmal dann, wenn Strahlentherapie bereits im Stadium 1 angewendet wird.
Um dieses Ergebnis der Studie für unsere Frage nach einer "Heilung bei MCL durch Bestrahlung im frühen Stadium" in einen weiteren Kontext einzuordnen, werden wir nicht umhin können, gleich zwei gängige Begrifflichkeiten näher unter die Lupe zu nehmen. Wir müssen in grundsätzlicher Weise, allerdings erst im Anschluss an die Besprechung einer weiteren Studie, die Frage nach einer trennscharfen Unterscheidung zwischen Langzeitüberleben und Heilung bei MCL stellen.
Zunächst aber werden wir die Sinnhaftigkeit der Stadieneinteilung nach Ann Arbor (1-4) für maligne Lymphome hinterfragen. Die von uns kommentierte schwedische Studie etwa vermutet ja nicht ohne Grund, dass das unentdeckte Vorhandensein mikroskopischer Tumore die - der Studie ja zugrundeliegende - Stadieneinteilung korrumpiert. Das hat einen tieferen Grund: Die Ann-Arbor-Einteilung in Krankheitsstadien ("Staging") suggeriert eine Trennschärfe, die es de facto nicht gibt. Im Gegensatz zu soliden malignen Tumoren, die zunächst auf ein Organ beschränkt bleiben, sind Lymphome von vornherein sich systemisch manifestierende Erkrankungen. Es hängt in Wirklichkeit lediglich an der Ungenauigkeit der Untersuchungsinstrumente (Laboruntersuchungen, bildgebende Verfahren, Knochenmarksbiopsie), dass nicht nahezu alle Patienten im Staging in das Erkrankungsstadium 4 eingeteilt werden. Als weiteres Problem stellt sich dar, dass die Klassifikation nach Ann Arbor bereits den im Lauf der Erkrankung sehr früh stattfindenden, häufig aber erst später diagnostizierten Befall des Knochenmarks (d.h. des blutbildenden Systems) mit einer Einordnung in dieses höchste Stadium wertet, ohne dass im Rahmen dieser Einteilung noch ein qualitativer Unterschied etwa zu einem (verhältnismäßig seltenen) Befall des ZNS ausgedrückt werden könnte, der tatsächlich prognostisch und therapeutisch sinnvoll wäre (vgl. "Studie des Monats: August 2023"). Da das Staging bei MCL aber als eine Standardprozedur gilt und daher eine Leistung ist, die die Krankenkassen erstatten, wird es natürlich auch durchgeführt. Seine Bedeutung wird jedoch von Patienten (zuweilen allerdings auch von Ärzten) vor allem in negativer Hinsicht vollkommen überschätzt. (Die Einteilung in das Stadium 4 nach Ann Arbor, die bei Diagnosestellung auf über 80% der MCL-Erkrankten zutrifft, suggeriert, sich bereits im 'unheilbaren Endstadium' zu befinden. Das hat im übrigen auch damit zu tun, dass die Stadien 1/2 in vielen Publikationen immer noch als "potentiell kurativ" behandelbar gelten). Prognostisch erheblich aussagekräftiger als die Stadieneinteilung nach Ann Arbor sind andere Parameter, etwa der Proliferationswert (KI-67), histologische Unterscheidungen, genetische Besonderheiten oder auch, in einer Zusammenführung prognoserelevanter Informationen, der MIPI-(c)-Index (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index).
Es gibt allerdings Hinweise darauf, dass ein Teil der Patienten mit einem Mantelzelllymphom in einem frühen Stadium ohne sonstige Auffälligkeiten zu einer genetisch bevorteilten Patientengruppe gehört. Ohne bisher genau sagen zu können, an welchen Merkmalen sich dieser "biologische Vorteil" genau festmachen lässt (die bisherigen Forschungsergebnisse gehen eher den umgekehrten Weg, Negativmerkmale zu identifizieren), lässt sich - statistisch 'über einen Kamm geschoren' - selbst für die Gesamtheit der MCL-Patienten in frühen Krankheitsstadien (1/2) eine vergleichsweise sehr günstige Prognose, bei Patienten <65 Jahren mit einem Langzeitüberleben von oft mehr als 20 Jahren, stellen.
Dass für diese Patientengruppe auch andere Therapiewege gegangen werden könnten, zeigt bereits schon die folgende, etwas ältere retrospektive Studie der International Lymphoma Radiation Oncology Group:
B.S. Dabaja, A.D.Zelenetz u.a.
Early-stage mantle cell lymphoma: a retrospective analysis from the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG)
Annals of Oncology 28: 2185–2190, 2017
Die Autoren dieser retrospektiven Studie mit 179 Patienten in dreizehn verschiedenen Institutionen in den Jahren von 1990-2013 weisen darauf hin, dass angesichts der ausgezeichneten durchschnittlichen Überlebensrate (15,8 Jahre) - und zwar unabhängig von der Anfangstherapie - bei Patienten mit MCL im Frühstadium eine de-intensivierte Therapie zur Begrenzung der behandlungsbedingten Toxizität ein vernünftiger Ansatz ist. Dafür spricht dann auch, dass nach den Ergebnissen der Studie zwar nicht das progressionsfreie, aber das Gesamtüberleben nach initialer Bestrahlung noch ein wenig höher liegt als bei den untersuchten Vergleichstherapien. Und hier, im Rahmen eines minimalistischen Behandlungsansatzes, sehen die Autoren denn auch einen sinnvollen Platz für Strahlentherapie, insbesondere für Patienten in Stadium 1. (Für Patienten im Stadium 2 hingegen schien eher eine Kombination von Strahlen- und abgekürzter Chemotherapie sinnvoll zu sein. Die Alternative eines "watchful waiting" bei dafür geeigneten Patienten ließ sich hingegen aufgrund der zu geringen Patientenzahl nicht aussagekräftig genug bewerten.) Die Autoren weisen darauf hin, dass im Zuge dieses Bestrebens auch über eine geringere Strahlendosis nachgedacht werden könnte. (Bestrahlung bei MCL ist mit Dosen von bereits weniger als 20 Gy wirksam).
Und so muss man wohl auch den gegen Ende des Artikels verwendeten Begriff "mögliche Heilung" als unhinterfragte terminologische Usance unter Radiologen verbuchen, unabhängig davon, dass er mit den Ergebnissen der Studie schlecht vereinbar ist, nach denen etwa eine Chemotherapie in der untersuchten Patientengruppe ein besseres progressionsfreies 10-Jahres-Überleben als durch Strahlentherapie erreicht. Insofern sollte also gerade für die Strahlentherapie nicht die Frage nach einer "möglichen Heilung", sondern die nach einem möglichst langen
Gesamtüberleben im Vordergrund stehen. (Aus Patientensicht wären noch die Worte "mit möglichst hoher Lebensqualität" hinzuzufügen.)
Doch woher überhaupt diese - nicht nur unter Radiologen verbreitete - Obsession der "Heilung um jeden Preis"?
Stellen wir vielleicht erst einmal die Gegenfrage, ab wann man eigentlich von einer "Heilung" sprechen kann? Sehen wir hierbei nicht ganz von der philosophischen Dimension dieser Frage ab (alle Menschen sind sterblich, es geht also eigentlich nur um das "wann?"). Insofern sollten wir uns vielleicht daran gewöhnen, MCL versuchsweise als eine chronische Erkrankung wahrzunehmen. In vielen Fällen verhält es sich ja heute schon so: Weil MCL gewöhnlich im höheren Lebensalter auftritt, stirbt man oft "mit", aber nicht "an" dieser Krankheit.
Da MCL überhaupt erst 1992 als eigenständiger Subtyp der Non-Hodgkin-Lymphome klassifiziert wurde, ein "Langzeitüberleben" also schon aus logischen Gründen kaum länger als 30 Jahre möglich ist, bleibt die praktische Frage, ab welchem Zeitpunkt progressionsfreien Überlebens von Heilung überhaupt gesprochen werden kann, will man sich nicht der nachgerade absurden Argumentation der Gesundheitsbürokratie anschließen, für die es kein Problem zu sein scheint, für MCL, eine offiziell als "unheilbar" eingestufte Erkrankung, eine "Heilungsbewährung" von 5 Jahren anzusetzen (dies in Anlehnung an die Über-den-Daumen-Definition von "Heilung" bei soliden Tumoren: bei einem Nicht-Wiederauftreten der Erkrankung innerhalb von 5 Jahren). Tatsächlich aber kann eine adäquate Unterscheidung zwischen "Langzeitüberleben" und "Heilung" eigentlich nur medizinisch-verfahrenstechnisch begründet sein. Erst wenn in einer größeren Studie in einer bestimmten Konstellation ein über längere Zeit gehaltenes Plateau im progressionsfreien Überleben gesichert bestimmt werden kann, ließe sich von "Heilung" sprechen. Nach diesen Kriterien aber ist MCL bislang tatsächlich "unheilbar" (entweder umfassten die in Frage stehenden Studien zu wenige Teilnehmer oder ein erreichtes Plateau konnte nicht über längere Zeit gehalten werden). Das ist weniger enttäuschend, als man zunächst denkt. Vielleicht stehen wir noch zu sehr unter dem Bann der Wunschvorstellung einer ein für allemal zu erreichenden "Heilung um jeden Preis".
Doch so stellt es sich bislang nicht dar - und so wird es vermutlich auch im Weiteren nicht sein. Der Fortschritt in der MCL-Therapie kommt in kleinen Schritten. Aber er kommt. Wenn man die durchschnittlichen Überlebenszeiten vor 20 Jahren mit den (verdoppelten) heutigen vergleicht, kann man das auch deutlich sehen. Mit ein wenig Fantasie (und einer daraus folgenden Extrapolation wissenschaftlichen Fortschritts) dürfte eines nicht mehr allzufernen Tages ein durchschnittliches Langzeitüberleben bei MCL von 25 Jahren prognostiziert werden können. Das sollte, einmal nachgerechnet, für einen 65-jährigen - der dann gleichwohl terminologisch weiterhin "unheilbar erkrankt" bleibt - bei aller Ungewissheit der Statistik für den Einzelfall, eine letztlich doch erträgliche Aussicht sein.
Studie des Monats: Januar 2025
Neues zur Vitamin-D-Supplementierung
Alle Jahre wieder... gibt es Neues zu medizinischen Wirkungen der Einnahme von Vitamin D. Und warum sollten wir nicht unter den ersten sein, die davon erfahren?
Ausgehend von der durch Studien gesicherten Beobachtung, dass bei lymphoproliferativen Erkrankungen Patienten mit einem erniedrigten Vitamin-D-Spiegel eine schlechtere Prognose haben, ergibt sich ja fast zwangsläufig die Überlegung, ob man nicht einfach durch eine Vitamin-D-Supplementierung deren Überlebenschancen verbessern könnte.
Obwohl plausibel, ist es nun aber keinesweg sicher, dass es sich wirklich so verhält, da es ja sehr gut sein kann, dass ein niedriger Vitamin D-Spiegel einfach nur ein Marker für einen eventuell aggressiveren Krankheitsverlauf oder Komorbidität ist (vgl. Studie des Monats: März 2024).
Weil nun aber eine Vitamin D-Supplementierung so leicht (und kostengünstig) machbar wäre, sollte man an dieser Stelle für jedes Licht, dass ins Dunkle gebracht wird, dankbar sein.
Obwohl sich vieles an hierzu Veröffentlichtem auf der Ebene anekdotischer Evidenz bewegt oder auf unbewiesenen Analogieschlüssen und bloßen Mutmaßungen basiert, findet sich doch ab und zu auch eine seriöse Studie zum Thema. Leider ist man aber nach deren Lektüre oft nur wenig klüger als zuvor. Das hängt mit einem altbekannten Problem zusammen: die Durchführung einer randomisierten, prospektiven Studie ist eine vergleichsweise teure Angelegenheit und daher werden die meisten dieser 'klassischen' Studien durch Pharmakonzerne finanziert, die diese Studien als Investitionen in auf sie möglicherweise folgende Medikamentenzulassungen sehen. Vitamin-D-Präparate sind in diesem Zusammenhang aber nicht profitabel genug (und vor allem nicht durch Patente geschützt), um das Profitinteresse der Pharmakonzerne an der Durchführung einer prospektiven Studie zu wecken. Daher sind die meisten Studien zur Wirkung von Vitamin-D-Präparaten retrospektive Beobachtungsstudien. So auch die kürzlich erschienene folgende:
Tamar Tadmor, Guy Melamed et al.,
Die Studie hat zunächst einen Vorteil: sie ist verhältnismäßig spezifisch angelegt. Sie beschränkt sich auf eine bestimmte Lymphomart, nämlich CLL (deren Behandlung große Gemeinsamkeiten mit der Therapie bei MCL aufweist) und auf zwei Gruppen von "watch-and-wait-Patienten", die entweder mit Vitamin D supplementiert wurden oder nicht. Die umfangreichen Daten aus den Jahren 2000-2022, auf die die Studie sich stützt, stammen aus dem Register von Maccabi Healthcare Services, des zweitgrößten israelischen Krankenversicherers. Das erstaunt zunächst, da Israel durch seine südmediterrane Lage kein ausgesprochenes Vitamin-D-Mangelgebiet ist. (So hatten auch nur etwa 5% der Studienteilnehmer einen Vitamin-D-Spiegel unterhalb des Normwerts.) Und ebenfalls erstaunlich ist, dass in den beiden Vergleichsgruppen in etwa der gleiche durchschnittliche Vitamin-D-Spiegel bei Diagnose gemessen wurde. Man hätte erwartet, dass der Ausgangswert bei den Patienten, die im Folgenden eine Supplementierung erhielten, niedriger gewesen wäre. Hierdurch aber verschiebt sich der Fokus der Studie: es geht jetzt nicht mehr nur darum, zu untersuchen, ob sich die Prognose von Patienten mit Vitamin-D-Defizit durch Supplementierung verbessert. Vitamin-D wird nun wie ein niedrigschwelliges Medikament (für jeden!) betrachtet, das in einer speziellen Konstellation zum Einsatz kommt, nämlich um bei "watch-and-wait-Patienten" den Beginn der Erstbehandlung hinauszuzögern. Mit dieser Perspektive nähme Vitamin-D-Supplementierung bei CLL - und vielleicht ja auch bei MCL - eine Rolle ein, wie sie etwa eine regelmäßige Rituximab-Gabe bei "watch- and-wait" Patienten mit Follikulärem Lymphom hat.
Formal gesprochen geht es den Autoren in der Studie also um die Wirkung einer Vitamin-D-Monotherapie in der Erstbehandlung bei CLL, appliziert als regelmäßig verabreichte Erhaltungsdosis ohne vorherige Induktion.
Eine ansatzweise Begründung für diese Sichtweise auf Vitamin D als ein (vielleicht nicht allzu starkes, aber immerhin wirksames) Arzneimittel, die die Autoren auch nennen, könnte sich in dem aus der Forschung nahegelegten Umstand finden, dass in vitro verabreichte pharmakologische Dosen von Vitamin-D-Derivaten an der Apoptose von B-Zellen beteiligt zu sein scheinen, indem sie Caspase 3- und 9-abhängige Signalwege induzieren. Die Autoren erwähnen zudem, dass B-Zellen bei CLL im Vergleich zu normalen B-Zellen eine höhere Expression des Vitamin-D-Rezeptors aufweisen, was auf eine Rolle bei der Regulierung kritischer Signalwege der CLL-Proliferation hindeuten könnte. (Es bleibt allerdings unklar, ob dieser Umstand in gleichem Maße auf MCL zutrifft.) Hier gäbe es jedenfalls dringenden weiteren Forschungsbedarf, wenn man wissenschaftliche Erkenntnis nicht als die Summe beobachteter Korrelationen missverstehen will, wo doch ihre eigentliche Aufgabe - mit den Worten Aristoteles' - darin liegt, "Gründe anzugeben". Es schadet nicht, das immer wieder einmal zu erwähnen...
Doch sei's drum: um zuallererst zu sondieren, ob überhaupt weiterer Begründungsbedarf vonnöten ist, richten wir unser Augenmerk jetzt auf die Ergebnisse der Beobachtungsstudie zum 'niedrigschwelligen Medikament' Vitamin D bei "watch-and-wait"-Patienten mit CLL.
Von den 3474 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, erhielten 931 Patienten (26,8 %) eine Dosis Vitamin D oder ein Äquivalent für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten. Die Vitamin-D-Supplementierung war statistisch signifikant für ein längeres "time to first treatment" (TTFT) in der jüngeren Kohorte (Alter ≤65 Jahre) und ließ sich auch mit einem erheblich längeren "treatment free survival' (TFS) für alle Altersgruppen in Verbindung bringen. Bei denjenigen, die kein Vitamin D einnahmen, lag das mittlere TFS bei sieben Jahren, während das mittlere TFS derjenigen, die Vitamin D einnahmen, sich auf 14 Jahre verdoppelte.
Die Autoren wirken selbst etwas hilflos, angesichts möglicher Konsequenzen aus ihrer Studie, deren Ergebnisse unkommentiert einfach 'zu schön sind, um wahr zu sein'. Liegt der Haken etwa schon im Studiendesign? Zunächst scheint es so. Die Autoren benennen deutliche Diskrepanzen zwischen den beiden Gruppen (Vitamin D +/-), die aus dem Umstand resultieren, dass es sich hier nicht um eine prospektive Studie handelte (in der ja Gruppen vorab so aufgeteilt werden, dass ihre Voraussetzungen mehr oder weniger übereinstimmen). Manchmal sind zwar auch bei retrospektiven Beobachtungsstudien die Vergleichsgruppen durch glücklichen Zufall einander in wesentlichen Merkmalen ähnlich. In unserem Fall lässt sich aber ein signifikanter Unterschied in der Geschlechtsverteilung, im Altersschnitt und in mehreren gesundheitlich relevanten Merkmalen bei Diagnose zwischen den beiden Gruppen aufzeigen - die nur beim Alter zuungunsten der Vitamin D- exponierten Gruppe ausschlagen. Doch diese Diskrepanzen werden, so jedenfalls die Autoren, in den Ergebnissen der Studie bereits berücksichtigt.
Tatsächlich gibt es verschiedene anerkannte statistische Verfahren, mittels deren diese Unterschiede 'verrechnet' werden können - wieweit es den Autoren aber tatsächlich gelungen ist, die Verteilung der Störvariablen zwischen der Vitamin D-exponierten und der nicht exponierten Gruppe rechnerisch befriedigend auszugleichen, bleibt unklar. Auch ist unklar, ob die in Studien dieser Art, in denen die Vergleichsgruppen nicht von Anfang an bestehen (da es ja ausreicht, irgendwann im Untersuchungszeitraum sechs Monate lang Vitamin D einzunehmen, um dann dieser Gruppe zugerechnet zu werden), die daraus resultierende "Unsterblichkeitsverzerrung" ("immortal time bias") angemessen korrigiert wurde. (Wer auch immer stirbt, bevor er Gruppe der Vitamin-D-Exponierten zugeschlagen werden konnte, er kann, statistisch gesehen, nur 'zum Nachteil' des TFS der Nicht-Exponierten sterben). Immerhin wurde die Studie in einer anerkannten Zeitschrift publiziert, was dafür spricht, dass Ergebnisse nicht einfach ungeprüft übernommen wurden. Und die Autoren überprüften zusätzlich mittels einer weiteren untersuchten Variablen, nämlich der Einnahme von Vitamin C (+/-), den naheliegenden Einwand, dass Vitamin-D-Supplementierung mit einem 'gesundheitsbewussteren Lebensstil' zusammenhängen könnte. (Diese Vermutung bestätigte sich übrigens nicht.)
Allerdings ist schon der Ansatz dieser Studie mit der aus Registerdaten vorgenommenen Unterteilung in Vitamin D-Exponierte (+/-) aufgrund ärztlicher Verschreibung fraglich. Da die 'Nicht-Vitamin-D-Exponierten' im Nachhinein nicht mehr befragt werden konnten, ist es durchaus möglich, dass ein erheblicher Teil von ihnen ebenfalls Vitamin-D-Präparate einnahm, die es ja auch frei verfügbar, ohne ärztliche Verschreibung, gibt. Gingen wir genau hiervon aus, dürfte sich das für die mit Vitamin D supplementierte Gruppe angegebene verdoppelte TFS deutlich relativieren.
Bleibt also unterm Strich nicht mehr als ein Achselzucken? Oder sollte man Vitamin D nicht doch - vorsichtshalber - supplementieren? Immerhin könnte man zur pragmatischen Beantwortung dieser Frage auf einen 'Nebenbefund' der Studie hinweisen: die durchschnittliche (und offenkundig wirksame) Vitamin-D-Dosis der exponierten Gruppe ließ sich mit 200-600 I.E. täglich als sehr moderat bezeichnen. Und ergänzend kommt eine (in anderer Hinsicht allerdings weniger hilfreiche, da zu breit angelegte) Studie der Mayo-Klinik zur Supplementierung bei Vitamin D-Mangelzuständen bei B-Zell-Lymphomen zu dem Ergebnis, dass eine bessere Bioverfügbarkeit mit niedriger täglicher als bei wöchentlicher hoher Einmaldosis erreicht wird. Vielleicht könnte man sich daher mit folgendem Gedankengang behelfen: was, regelmäßig gering dosiert, nicht schadet, hilft zwar allein dadurch noch nicht - wenn eine Vitamin-D-Supplementierung in anderer Hinsicht aber (und sei's durch Placebowirkung) das Gefühl stärkt, selbstwirksam und verantwortungsvoll mit seiner Krankheit umzugehen, hätte man damit jedenfalls nichts Grundsätzliches falsch gemacht. Und neben einer höheren Selbstzufriedenheit - wer weiß - vielleicht auch ein wenig zusätzliche Zeit gewonnen.
Studie des Monats: Dezember 2024
Lebenserwartung nach Therapieerfolg
Oft als Zufallsdiagnose ohne konkrete gesundheitliche Einschränkungen ist das Mantelzelllymphom eine Krankheit, die man zunächst einmal hat. Erst dadurch, dass man erfährt, dass MCL zwar behandelbar ist, aber als 'unheilbar' gilt, wird es zu einer Krankheit, an der man leidet, weil man - über die vage Gewissheit des "wir müssen alle irgendwann einmal sterben" hinaus - seinen Zukunftshorizont so unvermittelt und radikal beschnitten sieht.
Naheliegend deshalb, zumindest wissen zu wollen, wieviel Zeit einem voraussichtlich noch bleibt. Das sogenannte "overall survival", die gemittelte Überlebenszeit nach Diagnose oder nach Therapie ist ein Thema, das 'Mantelzeller' in besonderem Maße umtreibt.
Obwohl die individuelle Lebenserwartung von vielen unterschiedlichen Faktoren beeinflusst wird, ist die Grunderkrankung MCL ein gewichtigerer Faktor der Lebenszeitverkürzung als, sagen wir, das Risiko, von einer Straßenbahn überfahren zu werden. Schon ein versuchsweiser Blick ins Internet unter dem Suchbegriff "Mantelzelllymphom" bestätigt diese Vermutung. Allerdings führt er auch dazu, zu dieser Frage mehr und andere Informationen zu bekommen, als man eigentlich haben wollte.
Auf unterschiedlichen Websites wird die voraussichtliche Lebenserwartung eines 'Mantelzellers' aktuell - je nach Quelle - mit einer Zeitspanne von 2-3 Jahren, 3-5 Jahren oder 5-7 Jahren angegeben.
Aus mehreren Gründen sind diese Zeitangaben irreführend. Zunächst schon aus dem einfachen logischen Grund, dass nicht alle zugleich wahr sein können. (Tatsächlich ist es keine von ihnen. Für einen genaueren Überblick in diesem Zusammenhang verweise ich auf die "Studie des Monats: November 2022"). Dann aus dem Umstand heraus, dass die angegebenen Zeitspannen den Eindruck erwecken, dass es sich hier um ein "wenigstens dies bis höchstens das" oder um eine Zeitangabe für jedenfalls den allergrößten Teil der Fälle handelt (so ist es nicht!). Schließlich ist in die genannten Zahlen auch das Versterben "aus anderen Gründen" (so wie der zuvor erwähnte Straßenbahnunfall oder die sogenannte "natürliche Todesursache") miteingerechnet - und damit (weil MCL statistisch eine Krankheit des höheren Alters ist) auch der Umstand, dass man oft mit, aber nicht am Mantelzelllymphom stirbt - woraus übrigens auch folgt, dass die Lebenserwartung (sowohl ohne als auch mit MCL) im Alter automatisch abnimmt. Hat man als 60-jähriger frisch diagnostizierter 'Mantelzeller' ein durchschnittliches Gesamtüberleben von 10-15 Jahren, ist das bei einer Diagnose mit 90 Jahren schon von vornherein nicht mehr zu erwarten.
An diese Überlegung anknüpfend stellen wir nun eine Frage, auf die, wie wir in der Vorstellung unserer "Studie des Monats" sehen werden, eine optimistische Antwort erhalten: Gibt es so etwas wie eine maximale Überlebenszeit bei MCL, die sich auch durch eine Therapie nicht verlängert (aber jedenfalls erreicht werden kann) - oder bedeutet eine erfolgreiche Therapie, dass ich durch sie noch Jahre 'oben drauf' bekomme?
Linmiao Jiang, Martin Dreyling et al.,
Conditional survival of younger patients with mantle cell lymphoma: Results from a randomized phase III trial of the European MCL Network, in: British Journal of Haematology, first published 23 October 2024
In dieser Studie wird nach dem Überleben unter bestimmten Bedingungen ("conditional survival") gefragt - und hierbei geht es zunächst darum, wie die unter bestimmten Erstlinientherapien (R-CHOP vs. R-CHOP/R-DHAP) verstrichene progressionsfreie Zeit das ab diesem Zeitpunkt noch zu erwartende "overall survival" (OS2) beeinflusst.
Nicht unerwartet, galt unabhängig von der gewählten Therapieform: Patienten mit Therapieversagen hatten eine deutlich schlechtere Überlebensrate als Patienten in anhaltender Remission, unabhängig von der überstandenen Zeit. Aber je länger die Patienten in Remission blieben, desto länger blieben sie auch frei von Rezidiven.
Und interessanterweise gab es einen ähnlichen Effekt, wenn man nicht nur das progressionsfreie Überleben der Patienten als Ausgangspunkt nahm, sondern allein das Überleben 'an sich'. Dabei zeigte sich allerdings ein Unterschied zwischen R-CHOP- und R-CHOP/R-DHAP-Patienten. R-CHOP-Patienten hatten eine (ab diesem Zeitpunkt gemessene) zunehmende Überlebensrate, je länger sie überlebten (72% fünfjähriges OS2 nach einem Jahr, aber 81% nach sieben Jahren). Die R-CHOP/R-DHAP-Patienten hingegen wiesen eine stabile Überlebensrate im Laufe der Zeit auf (fünfjähriges OS2 von 77% und 78%).
Hiermit konsistent, nahm der prognostische Wert des Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) bei R-CHOP-Patienten nach 3 Jahren ab, blieb nach R-CHOP/R-DHAP hingegen unverändert. Man könnte das so interpretieren, als ob eine genetisch ungünstige Ausgangslage durch eine härtere Therapie (R-CHOP/R-DHAP) überdeckt wird (ohne grundsätzlich aufgehoben werden zu können).
Ohne damit den Behandlungsgrundsatz "hohes Risiko = harte Therapie" grundsätzlich in Zweifel zu ziehen, könnte man höchstens in der Linie einer interventionistischen Diagnostik à la Dr. House argumentieren, dass diejenigen, die mit einem hohen Risikoscore bei einer vergleichsweise weniger harten Chemoimmuntherapie (trotzdem) drei und mehr Jahre überleben, sich mit einer zunehmenden Sicherheit als ursprünglich falsch eingestuft herausstellen. In diesem Sonderfall gälte also: Glück gehabt. Gewöhnlich jedoch bestätigt der Verlauf unter einer vergleichsweise 'milden' Chemoimmuntherapie die ursprüngliche Risikoeinstufung. Denn das Leben ist nicht gerecht und MCL untersteht dieser Kategorie ebenfalls nicht. Hier gilt - und die Studie zeigt es: Wer hat, dem wird gegeben und wer wenig hat, der muss viel tun, damit ihm nicht auch das noch genommen wird.
Um damit - nun in etwas optimistischerer Sicht - auf unsere ursprüngliche Frage zurückzukommen: Es gibt keine festgelegte Anzahl von Jahren für das Gesamtüberleben ab Diagnose. Vielmehr gilt: Je weiter die Ersttherapie trägt, desto mehr Jahre insgesamt sind zu erwarten.
Eine offene Frage bleibt, ob es sich bei indolenten "wait and watch"-Fällen als 'Ersttherapie' ebenso verhält. Die von uns besprochene Studie sagt dazu nichts. Umso wichtiger wäre es, auch in dieser Patientengruppe auf statistisch aufbereitete Daten zum "conditional survival" zurückgreifen zu können. Auf von Pharmaunternehmen initiierte Studien kann man aus naheliegenden Gründe dabei nicht hoffen. Der Aufbau eines europäischen MCL-Registers, das sich z.Zt. unter anderem auf indolente Krankheitsverläufe fokussiert, gibt aber gerade in dieser Hinsicht Anlass zur Hoffnung. Bis hier allerdings genügende, und damit auch valide auswertbare Daten vorliegen, bleibt für "watch-and-wait"-Patienten nur die per Analogie zu anderen bereits untersuchten Behandlungsverläufen sich aufdrängende Hypothese, dass eine günstige Prognose im Normalfall auch einen günstigen Verlauf nach sich zieht. Je länger, desto gewisser. Aber ganz sicher weiß man das eben (noch) nicht.
Möglicherweise wäre deshalb bis zur empirisch gestützten Klärung des Sachverhalts die Frage nach der Lebenserwartung versuchsweise im genitivus subjectivus zu stellen: als gewissermaßen 'philosophische' Frage danach, was ich vom Leben (noch) erwarte. Denn in der Antwort auf diese Frage ist der wissenschaftliche Fortschritt ohne Bedeutung. Welche Lebenserwartung ich, so gesehen, habe, kann sinnvoll jeder nur für sich beantworten.
Studie des Monats: November 2024
'Fake News' zu TP53mut-MCL
Zeitgleich mit den US-amerikanischen Wahlen wurden am 5.11., wahrscheinlich dem wichtigsten Termin im hämatologischen Jahreslauf, die gespannt erwarteten Abstracts zum Kongress der American Society of Hematology (ASH) freigeschaltet. Kaum eine nennenswerte 'blutige Neuerung', die dort, 2024 in San Diego, nicht präsentiert würde. Wenn auch der eigentliche Kongresstermin erst Anfang Dezember liegt, bieten die vorab schon in Kurzform veröffentlichten etwa 100 Vorträge, Poster und Lehrmaterialien alleine zu MCL eine ganz gute Orientierung über den Stand der Forschung.
Doch auch wenn die Börsenkurse der an den veröffentlichten Studien beteiligten Pharmaunternehmen am 5.11. und in den Wochen danach teilweise heftige Ausschläge verzeichnen - vieles davon ist nichts anderes als Spekulation im Vorgriff, die sich im Nachhinein als heiße Luft herausstellt. Sensationen gibt es seltener, als man sie erhofft. Viele Studien etwa haben schon Zwischenergebnisse im laufenden Jahr veröffentlicht - wenn sie auch in manchen Fällen noch mit "late breaking abstracts" aufwarten. Manchmal lohnt es sich tatsächlich, darauf zu warten, oft aber hat man im Endeffekt nur "mehr desselben". Und sicherlich bietet ein Kongressbesuch in persona optimierte Information (sowie Austausch und Diskussion) - doch sei man als 'einfacher Mantelzeller' getröstet: mit den freigeschalteten Abstracts zum 5.11. sieht man bereits das Wichtigste. Allerdings gilt hier eine wichtige Einschränkung: Wer sich durch die zahllosen veröffentlichten Studien klickt, muss - damit ebenfalls eine Parallele zum US-Wahlkampf - lernen und damit leben, wünschenswert Neues von schlicht Dubiosem zu unterscheiden. Auch im Reich der Wissenschaft gibt es "fake news". Und einen Detektor dafür liefert die Selbstbeantwortung der folgenden Frage: Klingt da etwas zu schön, um wahr zu sein?
Hier haben wir so einen Fall: eine Real-Life-
Studie zu MCL mit und ohne TP-53-Mutationen.
Jie Wang, Jihao Zhou et al., Real World First-Line Treatment Strategies and Outcomes in TP53 Mutated and Unmutated Mantle Cell Lymphoma (Abstract)
Der datengespickte Text ist verhältnismäßig unübersichtlich gestaltet und deshalb stellen wir zur Strukturierung der weiteren Lektüre zunächst eine Leitfrage: Worum - soweit man das der Kurzzusammenfassung entnehmen kann - geht es der Studie eigentlich? Tatsächlich ist es schwer, hier einen roten Faden zu finden. Immerhin fallen einem zwei von den Autoren getroffene Aussagen ins Auge: Die Lebenserwartung von Patienten mit TP-53-Mutationen ist im historischen Vergleich gestiegen (richtig!) und trotzdem ist es ziemlich egal, welche Therapie man wählt (historisch zumindest zweifelhaft - und seit wenigen Jahren: falsch!).
Normalerweise bin ich ja etwas zurückhaltender in meinen Kommentaren, aber gegenüber jeder, also auch dieser Studie, die ihre Ergebnisse mehr oder weniger unausgesprochen als wertfreies Auslesen von Registerdaten ("Fakten! Fakten! Fakten!") präsentiert, muss man doch zuallererst an die lateinische Herkunft des Wortes erinnern: "factum" heisst: "das (von Menschen) Hergestellte". Und da Menschen bestimmte Absichten haben, sind mehr oder weniger willkürlich aus dem Kontext gerissene vorgebliche "bloße Fakten" oft nichts anderes als (der gleichen Wortwurzel entstammender) "Fake". So auch hier.
Schon zu Beginn des Textes fallen einem zwei Zahlenangaben ins Auge, die das klassische Kriterium der Fake News ("zu schön - oder zu sensationell - um wahr zu sein") ohne weiteres erfüllen. Zunächst nämlich wird die durchschnittliche Lebenserwartung eines MCL-Erkrankten ohne TP-53-Mutation auf 14,2 Jahre und auf 8,3 Jahre bei einer TP-53-Mutation beziffert und dabei wird darauf hingewiesen, dass diese aus Studien und Real-World-Krankheitsverläufen gewonnene Daten für Patienten mit TP-53-Mutationen (in jüngerer Zeit) deutlich besser als im historischen Schnitt sind (was aber für die unmutierten MCL-Fälle ebenfalls zutrifft - und was allein an der Auswahl der Daten liegt).
Spätestens ein Abgleich mit neueren Real-Life-Studien (vgl. etwa die "Studie des Monats: November 2022) lässt jedoch am Ausmaß der behaupteten Steigerung im Gesamtüberleben ("overall survival" = OS) zweifeln - zumal im Artikel unmittelbar folgend erwähnt wird, dass die durchschnittliche progressionsfreie Zeit (PFS) in der Erstlinie nur 2 Jahre für unmutiertes und lediglich 0,95 Jahre für TP-53 mutiertes MCL beträgt. Ein dubioser und unerklärt bleibender Kontrast zwischen PFS und OS, der vermuten lassen muss, dass hier unterschiedliche Datensätze ausgewertet wurden. Ein OS von 14,2 bzw. 8,3 Jahren kann sich tatsächlich nur auf ausgewählte neuere Studien mit jüngeren Patienten beziehen. Dass diese nicht repräsentativ für die Gesamtheit der Patienten mit MCL sind, liegt wiederum am Fokus, den die Autoren des Artikels voreingestellt haben: es werden von vornherein nur Studien bzw. Krankheitsverläufe einbezogen, in denen die Teilnehmer tatsächlich auf TP-53-Mutationen untersucht wurden. Das aber ist im nennenswerten Maße erst seit ca. 20 Jahren der Fall. (Dass die Autoren angeben, Daten von 1/1993 - 1/2024 zu berücksichtigen, ist daher eine ebenso irreführende Information wie der angeführte Ausschluss - tatsächlich extrem selten vorkommender - MCL-Erkrankter unter 18 Jahren.) Irrelevantes wird hier in undurchschaubarem Maße mit Wesentlichem vermengt.
Gleichwohl - das alles ist immerhin noch, sagen wir: naja. Im Weiteren jedoch wird es wirklich heikel.
Der Artikel schlüsselt jetzt nämlich den Behandlungserfolg der TP-53-mut-Fälle nach Behandlungsmodalitäten auf und kommt zu Ergebnissen, die man zunächst wiederum nur staunend zur Kenntnis nehmen kann. 14,4 Jahre soll der mediane OS bei Erstlinienbehandlung von TP-53 mutierten Fällen mit BTK-Inhibitoren sein. (Tatsächlich haben BTK-Inhibitoren die Behandlung von TP-53-mut-MCL deutlich verbessert. Aber nicht in diesem Ausmaß. Das zeigt schon die 5-Jahres- Überlebenswahrscheinlichkeit, die für eine Erstlinienbehandlung mit BTKi im nächsten Absatz des Textes mit nur 57% angegeben wird. Oder irre ich mich etwa? Sollten wirklich nicht mehr als weitere 7% der TP-53-mut-Patienten innerhalb der folgenden 9,4 Jahren versterben?) Die von den Autoren angegebene Zahl klingt schon deshalb unglaubwürdig, weil BTK-Inhibitoren bei MCL überhaupt erst seit 11 Jahren eingesetzt wurden (und zunächst auch nur im Rezidiv bzw. bei refraktären Patienten). Aber tatsächlich behilft man sich in Studien mit neuen Medikamenten, in denen noch keine vollständigen Überlebensdaten vorliegen, mit 'Vorausschätzungen' (d.h. Überlebenswahrscheinlichkeiten) anhand einer standardisierten Methode (Kaplan-Meier). Und vielleicht wird die relativ neue Behandlung mit Chemoimmuntherapie + BTK-Inhibitor in der Erstlinie ja der Behandlungsmodalität "BTK-Inhibitor" zugeordnet. Wer weiß das schon. Aus dem vorliegenden Abstract geht es jedenfalls nicht eindeutig hervor. Doch selbst dann bliebe ein OS von 14,4 Jahren für TP-53-mut-MCL noch eine, sagen wir: ambitionierte Hausnummer.
Insofern kann man an diesem konkreten Fall nur bestaunen, was ein großzügiger Umgang mit statistischen Daten so alles vermag. (Ich gehe tatsächlich davon aus, dass es sich bei den Studienergebnissen weder um das Resultat von Programmierungsfehlern beim automatisierten Auslesen von Daten, noch um Schreib- oder Übersetzungsfehler im Text handelt.) Vermutlich war die Patientenanzahl in den herangezogenen Studien zur Therapie mit BTK-Inhibitoren in der Erstlinie viel zu gering - denn immerhin wird von den Autoren darauf hingewiesen, dass es sich bei den ermittelten 14,4 Jahren um keinen statistisch signifikanten Unterschied gegenüber dem Gesamtüberleben von 8,8 Jahren bei Chemoimmuntherapien und 6,8 Jahren bei sonstigen chemotherapiefreien Behandlungsoptionen handeln soll.
Eigentlich müsste man spätestens hier zu dem Schluss kommen, dass auf Basis einer so wackeligen Stat(ist)ik ein valider Vergleich gar nicht möglich ist. Stattdessen heißt es lapidar (und überraschend): "In der Gruppe mit TP53-Mutation gab es keine Unterschiede in den klinischen Ergebnissen zwischen den Patienten, die mit Chemoimmuntherapie, ohne Chemotherapie oder BTKi in der Erstlinie behandelt wurden". Das widerspricht zwar der neueren Forschung - mag in der historischen Perspektive aber noch einigermaßen zu belegen sein, wenn man den rasanten Fortschritt in der Therapie von Tp-53-mut-MCL in den letzten Jahren unterschlägt. So wurden möglicherweise die Ergebnisse relativ wirksamer neuer Kombinationstherapien mit BTK-Inhibitoren in der Erstlinie nicht angemessen berücksichtigt; vielleicht wurden auch relevante Unterschiede in den Patientengruppen ungewichtet gelassen. Vor allem aber wurde unterschlagen, dass, wenn nach einer nur kurzfristigen und kaum 'erfolgreich' zu nennenden Chemoimmuntherapie in der Erstlinie der eigentliche Behandlungserfolg in den darauffolgenden Therapielinien zustandekam, dieser statistisch der "1L Chemoimmuntherapie" zugutekam.
Wie auch immer - und ob die Autoren darauf hinaus wollten oder nicht (denn natürlich ist ihnen bewusst, dass sich das Behandlungsparadigma für TP53-mut-MCL in den letzten Jahren verändert hat) - der fatale Eindruck beim Leser bleibt: bei Chemoimmuntherapie scheint es sich um eine erfolgreiche Erstlinientherapie für TP-53-mutiertes MCL zu handeln.
Angesichts genügend neuerer Studien, die für die Gegenwart das Gegenteil belegen, kann man ironisch dazu wohl nur anmerken, dass die immer noch erfolgreichste Erstlinienbehandlung eine schlecht aufbereitete, aber gut verkaufte Statistik ist.
Gerade deshalb gilt wissenschaftstheoretisch eben nicht nur, dass eine plausible Hypothese empirisch (d.h. mit Daten) belegt werden muss, sondern auch, dass diese empirischen Daten einer Überprüfung auf sinnvolle Kontextualisierung standhalten können müssen. In dieser Real-Life-Studie ist das nicht der Fall.
Und so erklärt sich die Schieflage, die - ohne dass im Einzelnen wirklich Falsches behauptet wird - das Abstract letztlich zu "Fake News" werden lässt: irgendetwas daran stimmt schon - nur eben nicht in Gänze und auch nicht so. Ein medianes Gesamtüberleben bei TP-53-Mutation von immerhin 8,8 Jahren bei Chemoimmuntherapien in Erstlinie ist "zu schön, um wahr zu sein" - aber passt immerhin zu dem, was man hören will oder vom Arzt seines Vertrauens hört. Denn ärgerlicherweise gibt es ja immer noch genug behandelnde Onkologen, die einem weismachen wollen, dass eine Chemoimmuntherapie auch bei einer TP-53-Mutation die einzig sinnvolle Option sei. Am besten noch mit anschließender Konsolidierung und autologer Stammzelltransplantation. Und das angesichts einer progressionsfreien Zeit von im Schnitt gerade einmal 0,95 Jahren (!), um auf die im Abstract selbst genannte Zahl zurückzugreifen.
Nun werden in der Liste der insgesamt 39 erwähnten Koautoren des Artikels immerhin einige vertrauenswürdige Namen genannt. (Vermutlich haben sie lediglich der Verwendung von Registerdaten aus ihrer jeweiligen Institution zugestimmt.) Aber vielleicht fragen Sie sich ja doch weiterhin, ob nicht eine Chemoimmuntherapie (ohne Einbezug von BTK-Inhibitoren) die beste Erstlinientherapie bei einem TP-53-mutierten MCL wäre. (Nein! Lesen Sie die Zusammenfassung des aktuellen Forschungsstandes in der "Studie des Monats: Juli 2024").
Sonst haken Sie jedenfalls kritisch nach. Auf dem ASH, am Montag, den 9. Dezember 2024, von 18.00-20.00 (Ortszeit) hätten Sie bei der ausführlichen Vorstellung der Studienergebnisse die Gelegenheit dazu.
Genau so gut vermutlich können Sie sich aber schon mit einem kurzen Plausibilitätscheck nach der Lektüre dieses Artikels die Ausgaben für einen Hin- und Rückflug nach San Diego sparen. Jedenfalls, wenn Sie nicht ohnehin dorthin wollten.
Studie(n) des Monats: Oktober 2024
Intermittierende Behandlung mit Ibrutinib
Der erstmalige Einsatz von Ibrutinib im Jahre 2013 war ein Meilenstein in der Therapie des Mantelzelllymphoms. Heute, 10 Jahre später, sind BTK-Inhibitoren aus der MCL-Therapie nicht mehr wegzudenken - und das nicht nur als Behandlung im Rezidiv. Seit Veröffentlichung der TRIANGLE-Studie vor zwei Jahren hat Chemotherapie+Ibrutinib das bis dahin übliche Chemotherapie+ASCT als Erstlinienstandard abgelöst. Zwar haben sich BTK-Inhibitoren nicht als Wundermittel zur endgültigen Heilung von MCL erwiesen, weil bisher noch kein Mittel gefunden wurde, eine Resistenzbildung durch Mutation unter Therapie wirksam und dauerhaft zu verhindern - dennoch haben immer wieder neuentwickelte BTK-Inhibitoren und neuerdings auch BTK-Degrader (vgl. "Studie des Monats: August 2024") das therapeutische Arsenal erweitert, um diesen Mutationsbildungen entgegenzuwirken. Ebenso wurden für eine verbesserte Wirkung zahllose Medikamentenkombinationen mit BTK- Inhibitoren ausprobiert, von denen (neben den schon lange verwendeten Rituximab und Lenalidomid insbesondere BCL2-Inhibitoren ("Venetoclax") und demnächst wohl auch monoklonale ROR1-Antikörper Allogene Transplantation Medikamentendosis zu reduzieren, auf einen anderen BTK-Hemmer umzusteigen oder die Behandlung mit dieser Medikamentenklasse ganz abzubrechen. Doch warum ist man bisher noch nicht auf die Idee gekommen, in diesem Fall (oder sogar, wie wir im weiteren besprechen werden, grundsätzlich) 'Behandlungspausen' einzulegen?
Wir werden uns mit dieser eigentlich so naheliegenden Überlegung beschäftigen und sie daraufhin befragen, ob sie mehr als eine Scheinlösung anbieten kann. Tatsächlich vertritt man mit dem von uns in den Blick genommenen Ansatz einer "intermittierenden Dosierung" therapeutisches Neuland. BTK-Inhibitoren werden in der Regel kontinuierlich verabreicht, um ein Fortschreiten der Krankheit zu verhindern und aufgetretene Symptome wirksam zu behandeln. Die Möglichkeit, eine MCL-Behandlung mit BTK-Hemmern zwischenzeitlich (und evtl. auch immer wieder neu) zu unterbrechen, ist bisher schlicht und einfach noch nicht ausreichend systematisch erforscht. Aber es gibt einige Hinweise darauf, dass dieser Ansatz zumindest nicht abwegig ist.
Immerhin zeigen die Erfahrungen aus der IMCL 2015-GELTAMO-Studie (Ibrutinib+ Rituximab) bei Patienten mit indolenter Erkrankung, dass ein Absetzen der Behandlung mit Ibrutinib nach zwei Jahren bei MRD-Negativität prinzipiell möglich ist (vgl. "Studie des Monats: Dezember 2023"). Doch wie verhält es sich mit der Möglichkeit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Ibrutinib im Rezidiv? Könnten die Ergebnisse der Studie nicht als ein Hinweis darauf interpretiert werden, dass eine von vornherein geplante intermittierende Behandlung in manchen Fällen eine ähnliche Krankheitskontrolle bieten könnte wie eine kontinuierliche Verabreichung?
Doch um welche Fälle geht es hier? Die IMCL 2015-GELTAMO-Studie untersuchte einen Behandlungsstopp nur für MCL-Patienten mit indolenten Verläufen nach zwei Jahren bei MRD-Negativität und gibt so lediglich eine vorläufige empirische Antwort auf die Frage, zu welchem Zeitpunkt eine Unterbrechung der kontinuierlichen Ibrutinib-Therapie sinnvoll erwogen werden kann. Das bloße Auftreten von Unverträglichkeiten unter der Behandlung wäre es wohl nicht. Zwar böte es ein nachvollziehbares Motiv, aber keinen sicheren Ausgangspunkt für eine Behandlungspause, weil das Risiko eines Wiederaufflackerns der Krankheit besteht, das für vorübergehende 'ungeplante' Unterbrechungen der Ibrutinib-Therapie tatsächlich gut dokumentiert ist. Es liegt daher nahe, dass man sich für eine in Folge auch wirksame intermittierende Behandlung eher am bisher erreichten Behandlungserfolg orientieren sollte. Zumindest indirekt und vorläufig bestätigt eine kürzlich veröffentlichte Studie unsere Überlegungen:
Sasanka M. Handunnetti, Christiane Pott et al., Seven-year outcomes of venetoclax-ibrutinib therapy in mantle cell lymphoma: durable responses and treatment-free remissions, in: Blood (2024) 144 (8): 867-872.
In diesem aktualisierten Bericht über die Ergebnisse der mittlerweile sieben Jahre laufenden AIM-Studie heben die Autoren den langfristigen Nutzen und die Ergebnisse einer Protokolländerung hervor, die es Patienten mit Komplettremission und zusätzlich bestätigter (MRD)-negativer Komplettremission im Knochenmark (bei immerhin 62% der Studienteilnehmer) ermöglichte, die Erhaltungstherapie mit Ibrutinib nach einer vorher mindestens einjährigen Kombinationsbehandlung (Ibrutinib+Venetoclax) zu beenden. Diese Patienten wurden sorgfältig auf ein Fortschreiten der Erkrankung überwacht, wobei die "minimal residual disease"-Negativität mittels Durchflusszytometrie des peripheren Blutes monatlich kontrolliert wurde.
Acht Patienten traten im Median nach 23 Monaten in eine von ihnen gewählte Therapieunterbrechung ein, obwohl die meisten viel früher eine Komplettremission mit nicht nachweisbarer Resterkrankung erreichten. Bei diesen acht Patienten mit im Median vier vorangegangenen Therapielinien handelte es sich um eine relativ risikoreiche Gruppe, die zu 50% einen hohen Wert im Mantlecelllymphoma-International-Prognostic-Index (MIPI) aufwies. Interessanterweise waren die Patienten im Median 58 Monate in Remission, wobei vier von ihnen (von denen zwei TP53-Veränderungen aufwiesen) schließlich einen Progress erlitten. Von diesen vier Patienten konnten drei die Behandlung wieder aufnehmen, wobei zwei von ihnen (beide mit TP53-Veränderungen) schnell ein zweites vollständiges Ansprechen erreichten. Die Autoren kommen aufgrund dieser Daten zu dem Schluss, dass es für eine intermittierende Anwendung von Ibrutinib tatsächlich einen zusätzlichen klinischen Nutzen im Vergleich zu einer kontinuierlichen Anwendung gibt. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine auf BTK- und BCL2-Inhibitoren basierende, anschließende Erhaltungstherapie mit Ibrutinib, die Behandlungspausen und gegebenenfalls eine Wiederaufnahmestrategie einschließt, bei MCL prinzipiell machbar ist.
Vergleicht man zusätzlich noch die Ergebnisse der "AIM"-Studie mit einer weiteren für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL unter dem Namen "SYMPATICO" - in der die Patienten ebenfalls die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax erhielten, allerdings ohne die Möglichkeit intermittierender Behandlung, ergibt sich ein weiterer Hinweis darauf, dass Behandlungsunterbrechungen nicht zu einer schlechteren Wirksamkeit führen müssen. Die Teilnehmer beider Studien zeigen - unter allen Vorbehalten, die sich aus dem Vergleich von zwei unterschiedlich konzipierten Studien ergeben - doch ein ähnliches durchschnittliches progressionsfreies Überleben.
Gleichwohl: die Datenlage zu der von uns aufgeworfenen Frage ist bisher relativ dünn - bedenkt man etwa, dass nur eine relativ kleine Anzahl von Patienten in "AIM" intermittierend behandelt wurden. Sie dürfte durch die Ergebnisse der folgenden laufenden Studie entscheidend verbessert werden:
"Testing Continuous Versus Intermittent Treatment With the Study Drug Zanubrutinib for Older Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma"
ClinicalTrials.gov ID NCT05976763
Die Selbstbeschreibung dieser Studie fasst noch einmal die von uns angesprochene Problemlage zusammen:
"In dieser Phase-III-Studie wird untersucht, ob eine kontinuierliche oder intermittierende Behandlung mit Zanubrutinib nach Erreichen einer kompletten Remission (CR) mit Rituximab bei älteren erwachsenen Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL), die in der Vergangenheit keine Behandlung erhalten haben, funktioniert. [...] Wenn Zanubrutinib bei MCL eingesetzt wird, besteht der derzeitige Behandlungsstandard darin, das Medikament bis zum Fortschreiten der Krankheit auf unbestimmte Zeit weiter zu verabreichen. Diese kontinuierliche Behandlung ist mit klinischer und finanzieller Toxizität verbunden, was sich insbesondere bei älteren Patienten als nachteilig erweisen kann. Bei Patienten, die nach der Erstbehandlung mit Zanubrutinib plus Rituximab eine CR erreichen, kann es sicher und ebenso wirksam sein, die Behandlung zu beenden und Zanubrutinib bei Fortschreiten der Krankheit erneut zu verabreichen, anstatt sie bei zuvor unbehandelten älteren erwachsenen Patienten mit MCL unbegrenzt fortzusetzen."
Die Laufzeit der Studie ist bis 2038 angesetzt und ihr primäres Ziel ist es, zu überprüfen, ob es bei einer intermittierenden Behandlung zu einer Verringerung der Wirksamkeit des Medikaments kommt. Vermutlich, aber auch das wird empirisch überprüft werden, geht eine intermittierende Behandlung mit einer Verringerung von Nebenwirkungen und einer Erhöhung der Lebensqualität einher.
Man könnte an dieser Stelle noch anfügen, dass im Langzeitvergleich vermutlich auch eine Verringerung der Häufigkeit sekundärer Krebserkrankungen beobachtet werden dürfte. Und schließlich, da die Studie in den USA durchgeführt wird, darf natürlich auch der Hinweis auf eine geringere finanzielle Belastung (für nicht oder nicht ausreichend Versicherte) nicht fehlen.
Doch interessanterweise wird in dieser Studie (und überhaupt in der bisherigen bruchstückhaften Diskussion der Problematik einer unbegrenzt fortlaufenden Erhaltungstherapie mit BTK-Inhibitoren) ein zentraler Punkt zumindest nicht explizit angesprochen: die Problematik der unter kontinuierlich fortgesetzten Therapie nahezu zwangsläufig (und vor allem: relativ bald) auftretenden Resistenzmutationen.
Wenn sich eine ausreichende Wirksamkeit intermittierender Behandlung feststellen lassen sollte, könnte ihr verblüffendes Ergebnis sein, dass Resistenzmutationen deutlich später auftreten - also nicht eine "Verringerung der Wirksamkeit des Medikaments" eintritt, sondern - im Gegenteil - dessen Unwirksamkeit (unter Umständen deutlich) hinausgezögert wird. Wäre dies der Fall, ergäbe sich eine Anschlussfragestellung:
Ist erst eine MRD-Negativität der richtige Zeitpunkt für eine Unterbrechung kontinuierlicher Behandlung mit BTK-Inhibitoren (wie in der AIM-Studie) oder bereits eine durch CT oder PET-CT nachgewiesene Vollremission (wie in der Studie mit Zanubrutinib) oder reicht - im Extremfall - bereits die Abwesenheit eines klinisch bedeutsamen Progresses (wie im "watch and wait")?
Leider, wie schon gesagt, sind abschließende Antworten aus der laufenden Studie erst im Jahre 2038 zu erwarten. Wer etwa mit der Frage konfrontiert wird, ob er aufgrund von Unverträglichkeiten eine eigentlich wirksame Behandlung mit BTK-Inhibitoren abbrechen soll, kann so lange schwerlich warten.
Was wäre unsere Empfehlung für die Vorgehensweise in einem solchen Fall? Vielleicht einfacher als gedacht: Sollte man zu diesem Zeitpunkt bereits eine Vollremission erlangt haben, geht man mit einem Aussetzen der Behandlung und einer Wiederaufnahme bei erneutem Progress zumindest kein größeres Risiko ein als in der laufenden Studie - zumindest dann, wenn man (wie in der Studie) den Erfolg intermittierender Dosierung regelmäßig und sorgfältig überwachen lässt.
Studie des Monats: September 2024
Ärztliche Kompetenzdefizite in der MCL-Behandlung
Tatsächlich gibt es etwas, das für Mantelzelllymphompatienten fast noch wichtiger ist als neue Medikamente. Es ist die Wahl des richtigen Arztes. Doch das ist natürlich leichter gesagt als getan. Denn woran soll man ihn erkennen?
Das nächstliegende und scheinbar einzig relevante Kriterium, medizinische Fachkenntnis, ist für Laien ja schwer zu beurteilen und die mittlerweile mit Hilfe des Internets durchaus ausfindig zu machenden Koryphäen sind - gewöhnlicherweise proportional zu ihrem Bekanntheitsgrad - mehr oder weniger überbeschäftigt. Eine wirkliche Lösung für dieses Dilemma gibt es nicht.
Wir wollen deshalb die überraschende Frage stellen, ob es vielleicht von vornherein keine gute Idee ist, nach dem 'besten Arzt' zu suchen? Unter anderem auch deshalb, weil diese Suche zwei kostbare Ressourcen verschlingt, die nach einer MCL-Diagnose gewöhnlich knapp sind: Zeit und Nerven.
Für eine realistischere Vorgehensweise schlage ich deshalb in Anlehnung an eine Begriffsprägung Winnicotts den Begriff des "good enough doctor" vor. Ein Arzt, der Vertrauen verdient, muss nicht notwendig herausragend, er muss - subjektiv gesehen - nur 'gut genug' sein. Vereinfachend ausgedrückt: er muss zum Patienten passen.
Ein Arzt, der 'gut genug' ist, kann an bestimmten Merkmalen erkannt werden:
- er erklärt für den Patienten in verständlicher Sprache
- er geht auf Fragen und Bedenken des Patienten ein
- er berücksichtigt Labor-, CT/MRT- und Arztberichte
- er weiß, wenn er etwas nicht weiß und erkundigt sich in diesen Fällen in der Literatur oder bei Kollegen über den aktuellen Forschungsstand; mindestens zieht er die aktuellen Leitlinien zu Rate
- er schlägt dem Patienten vor, eine Zweitmeinung einzuholen oder überweist zu einem Spezialisten
-er ändert seine Meinung aufgrund einer veränderten Sachlage oder neuer Forschungsergebnisse
- er hat neben der Lebenserwartung auch die Lebensqualität des Patienten im Blick
'Gut genug' ist ein Arzt also vor allem durch seine 'sekundären', vom Patienten subjektiv wahrgenommene und beurteilte Qualitäten. Dennoch gibt es natürlich auch objektivierbare Kriterien, die in der Behandlung von MCL-Patienten beachtet werden sollten.
Einige davon nimmt die folgende Studie in den Blick und - wie man schon ahnt - zeigen sich hier überraschende Kompetenzprobleme.
Florence Cymbalista, Martin Dreyling and Nirav N. Shah et al., Knowledge, skills, and confidence gaps impacting treatment decision making in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma: a quantitative survey study in France, Germany, and the United States, in: BMC Cancer, volume 24, article number 1003 (2024).
Die Studie wurde in Frankreich, Deutschland und den USA durchgeführt. (Im länderspezifischen Vergleich wurden allerdings keine entscheidenden Unterschiede in den Ergebnissen festgestellt.)
Zunächst einmal fällt auf, dass diese Studie ihren Schwerpunkt in einem Umfeld hat, das mit der Behandlung von CLL und MCL scheinbar bestens vertraut ist. Das ist eine Stärke und Schwäche der Studie zugleich. Eine Schwäche deshalb, weil damit nur ein Teil der Behandlungsrealität abgebildet wird. Zwar war eine der (sinnvollen) Voraussetzungen für die Teilnahme an der Studie die Behandlung von mindestens zwei Mantelzelllymphompatienten im letzten Jahr. Im Durchschnitt der teilnehmenden Ärzte waren es dann aber tatsächlich über 40 Patienten in den letzten zwei Jahren (die Autoren der Studien äußern allerdings Zweifel an diesen Zahlen aufgrund vermuteter Fehlmeldungen) und zwar ausdrücklich auch im von der Studie so benannten "nicht-akademischen" Umfeld (etwa: onkologische Praxen, kommunale Krankenhäuser).
Gerade in diesem Umfeld aber sieht die Behandlungsrealität für MCL-Patienten anders aus. Sie sind für die meisten Ärzte 'exotische' Fälle. Von daher verwundert es auch nicht, dass in Bezug auf MCL - im Vergleich zu CLL - größere Lücken im Wissen über Richtlinien und Fähigkeiten bei der Patientenbeurteilung festgestellt wurden. (Es ist die deutlich seltenere Erkrankung.)
Sei's drum. Denn das Ergebnis der Studie ist gerade aufgrund ihrer nicht-repräsentativen Verzerrung umso eindrücklicher. Eigentlich sollte man - wenn man die von den Studienteilnehmern rückgemeldeten Patientenzahlen überhaupt als realistisch ansehen will - bei Ärzten, die jede Woche mindestens einen Mantelzelllymphompatienten in ihrer Praxis sehen (wenn man zwei Arztbesuche pro Patient im Jahr zugrunde legt), von außergewöhnlichen Kompetenzen und einem aktuellem Kenntnisstand in der MCL-Behandlung ausgehen. Überraschenderweise verhält es sich jedoch nicht so. Und in diesem Ergebnis liegt auch die Stärke dieser Studie. Sie zeigt, dass selbst in einem Umfeld, dem man außergewöhnliche Kompetenzen unterstellt, immerhin noch ein Viertel der Ärzte zum Teil deutliche Fehlentscheidungen trifft. Dabei muss man bedenken, dass Teilnehmende an der Studie vermutlich noch die kompetenteren oder zumindest die interessierteren und in ihren Auskünften auch selbstkritischeren Ärzte waren. Von daher macht die Studie lediglich 'die Spitze des Eisbergs' in der Behandlungsrealität für MCL-Patienten sichtbar. Viele Patienten kommen niemals in ein 'akademisches Behandlungszentrum' (in Deutschland gewöhnlicherweise in ein Universitätskrankenhaus). In den meisten Fällen überweist der diagnosestellende Arzt an eine Praxis für hämatologisch-onkologische Erkrankungen oder an das nächstgelegene onkologische Zentrum. Auch wenn es dort keine ausreichende Erfahrung in der MCL-Therapie gibt und oft nicht einmal adäquates Wissen darüber, hindert das die behandelnden Ärzte in vielen Fällen keineswegs daran, sich die fehlende Erfahrung 'auf eigene Faust' anzueignen - nicht unbedingt zum Wohle des Patienten.
Zurück zu den Ergebnissen der Studie:
Über die Hälfte der deutschen Ärzte im "nicht-akademischen Behandlungsumfeld" gaben an, fehlendes oder suboptimales Wissen über die Bedeutung von del17p und/oder TP53-Mutationen für die Behandlungsplanung zu haben, ein Viertel kannte die aktuellen deutschen Behandlungsleitlinien nicht oder nur ungenügend. Das zeigte sich etwa darin, dass bei Patienten mit Herzproblemen oder Blutungsneigung kein geeigneterer BTK-Inhibitor (als Ibrutinib), bei Progression unter Ibrutinib aber ein weiterer kovalenter BTK empfohlen wurde - konkrete, in der Studie genannte Beispiele für
- eine suboptimale Kenntnis der Behandlungsrichtlinien
- eine suboptimale Kenntnis molekularer Tests, die für CLL/MCL-Behandlungsentscheidungen von Bedeutung sind
- suboptimale Fähigkeiten bei der Entscheidungsfindung für eine an den Patienten angepasste Behandlung (Komorbiditäten, molekulare Testergebnisse)
- Schwierigkeiten bei der Abwägung des Toxizitätsrisikos mit den Vorteilen der Behandlung.
Ganz allgemein gaben über ein Drittel der Befragten Kompetenzdefizite bei der Auswahl geeigneter Behandlungsoptionen und der Verschreibung von Therapien an, die mit einem mangelnden Selbstvertrauen bei der Auswahl, dem Zeitpunkt der Einleitung und der Durchführung der Behandlung einher gingen.
Die Autoren der Studie empfehlen zur Behebung der festgestellten Defizite Verbesserungen in der ärztlichen Aus- und Weiterbildung, insbesondere unter Einbeziehung von Fallbeispielen.
Doch was können MCL-Patienten, was kann die MCL-Selbsthilfe angesichts der in der Studie offengelegten ärztlichen Kompetenzdefizite tun? Eine alternative Aneignung und Vermittlung von Spezialkenntnissen 'auf eigene Faust' halten wir ohne medizinische Vorbildung nicht für zielführend. (Wir empfehlen allerdings, unabhängig vom konkreten Fall, mindestens die Einholung einer Zweitmeinung aus einem Netzwerk anerkannter MCL-Spezialisten, gewöhnlicherweise in einem Universitätskrankenhaus.) Mindestens ebenso wichtig aber erscheint es uns - durch Vermittlung persönlicher Kontakte und Erfahrungsaustausch - die Wahrnehmungsfähigkeit des Patienten zu stärken, um ihn selbst die Frage beantworten zu lassen: Ist mein behandelnder Arzt ein "good enough doctor"?
Studie des Monats: August 2024
Was können BTK-Degrader?
Ebenso wie zur Jahrtausendwende der monoklonale CD20-Antikörper Rituximab war zehn Jahre später der BTK-Inhibitor Ibrutinib in der Behandlung des Mantelzelllymphoms ein "game changer".
Ibrutinib war der erste BTK-Inhibitor, der 2014 von der Europäischen Kommission für MCL zugelassen wurde. Es folgten, bisher allerdings nur in den USA zugelassen (eine Zulassung in der EU wird gegen Ende des Jahres erwartet), die selektiveren und dadurch verträglicheren "BTK-Inhibitoren der zweiten Generation", Acalabrutinib und Zanubrutinib. All diese BTK-Inhibitoren werden entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet.
Die erste Euphorie über die tatsächlich beeindruckenden Behandlungserfolge relativierte sich jedoch bald. Obwohl man das erste Mal für eine Behandlung des rezidivierenden oder refraktären Mantelzelllymphoms eine wirksame chemotherapiefreie Behandlungsoption zur Hand hatte, ein Medikament, das oral eingenommen werden konnte, musste man feststellen, dass bei etwa einem Viertel der Patienten BTK-Hemmer von vornherein nicht wirkten und da, wo sie (zunächst) wirkten, die erzielten Remissionen nicht dauerhaft waren. Doch warum war das der Fall?
BTK-Inhibitoren hören auf zu wirken, weil Krebszellen Resistenzen entwickeln. Diese Resistenzen können durch Mutationen im BTK-Gen oder im Signalweg entstehen, wodurch die Bindung des Inhibitors an das Enzym verhindert wird. Zudem können alternative Signalwege aktiviert werden, die das Überleben der Krebszellen trotz Hemmung der BTK ermöglichen. Diese Mechanismen führen dazu, dass die Therapie mit BTK-Inhibitoren im Laufe der Zeit weniger effektiv wird.
Mit einer neuen Klasse von Medikamenten, den sogenannten nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren, von denen sich Pirtobrutinib bereits im Zulassungsverfahren, Orelabrutinib und Nemtabrutinib in fortgeschrittenen klinischen Studien befinden, hoffte man dieses Problem zu überwinden.Tatsächlich sind diese BTK-Inhibitoren oft auch dann noch wirksam, wo zuvor kovalente BTK-Inhibitoren etwa aufgrund von C481-(Resistenz-)Mutationen versagten. Doch auch hier musste man letztendlich die allzuhohen Erwartungen dämpfen, die an die Entwicklung dieser Medikamente geknüpft waren. Trotz der Fähigkeit, an alternative Stellen der BTK zu binden und verschiedene, darunter auch C481-Mutationen zu umgehen, kann die Entwicklung neuer Mutationen oder die Aktivierung alternativer Signalwege dazu führen, dass eine Therapie mit einem nicht-kovalenten BTK-Inhibitor letztendlich nicht mehr wirksam ist.
BTK-Degrader sind eine innovative Therapieoption zur Behandlung von Lymphomen, insbesondere bei Patienten, die resistent gegen alle herkömmliche BTK-Inhibitoren sind. Sie bewirken den Abbau der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) durch den Einsatz des zellulären Ubiquitin-Proteasom-Systems. Dies führt zu einer effektiveren Reduktion der BTK-Level in den Zellen als durch die bloße Hemmung der Kinaseaktivität.
BTK-Degrader zeigen eine starke antiproliferative Wirkung, indem sie die Signalwege, die das Wachstum der Krebszellen fördern, unterbrechen und somit das Tumorwachstum reduzieren. Da BTK-Degrader das gesamte Protein entfernen, sind sie auch dann wirksam, wenn die BTK-Mutationen eines Patienten ihn gegen BTK-Inhibitoren im Protein resistent machen. Sie sind damit besonders vielversprechend für Patienten, die gegen traditionelle BTK-Hemmer resistent sind, da sie etwa auch bei doppelt refraktären CLL-Patienten (gegen BTK-Inhibitoren und zusätzlich gegen BCL2-Inhibitoren wie Venetoclax) wirksam sind. BTK-Degrader haben ein günstiges Nebenwirkungsprofil, was sie zu einer attraktiven Option für die Behandlung macht. Weil aber BTK-Degrader eine verhältnismäßig neue Option in der Lymphomtherapie sind, gibt es noch keine umfassenden Langzeitstudien zu BTK-Degradern bei Mantelzelllymphomen. Die aktuellen Studien beschäftigen sich hauptsächlich mit der Sicherheit, Pharmakokinetik und vorläufigen Wirksamkeit von neuen Substanzen. (Diese Studien finden auch in Deutschland statt. So werden etwa an der Universitätsklinik Ulm zwei unterschiedliche Substanzen, BGB-16673 und ABBV-101, in Phase-1/2-Studien getestet.)
Alles in allem am weitesten fortgeschritten ist wohl:
Alexey Daniliv et al., A First-in-Human Phase 1 Trial of NX-2127, a First-in-Class Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Dual-Targeted Protein Degrader with Immunomodulatory Activity, in Patients with Relapsed/Refractory B Cell Malignancies, in Blood (2023), 142 (Supplement 1): 4463
Es handelt sich hierbei um eine 2022 gestartete Studie an ursprünglich 29 Patienten mit CLL/SLL, die im weiteren Verlauf durch 18 Patienten mit anderen Non-Hodgkin-Lymphomen, darunter auch fünf Patienten mit MCL, erweitert wurde.
Bei allen Patienten wurde ein schneller, robuster und anhaltender BTK-Abbau beobachtet, unabhängig vom absoluten BTK-Ausgangsniveau, der Tumorart oder der NX-2127-Dosis. Die Laufzeit der Studie ist aber noch zu kurz, um etwa über die Dauerhaftigkeit dieses Ansprechens wirklich aussagekräftige Resultate zu liefern - immerhin, es wird ausdrücklich erwähnt, dass es unter den fünf Teilnehmern mit MCL zwei Komplettremissionen gab.
Dennoch wirkt die Studie insgesamt methodisch schlecht durchdacht. Dazu gehört zunächst, dass wohl vor allem aus patentrechtlichen und Marketing-Gründen eine für das Therapieergebnis unerhebliche Zusatzwirkung (mittels Ikaros/Aiolos-Degradation) angezielt wird, die aber einen Vergleich der Studie mit anderen zu BTK-Degradern erschwert.
Dann wird angegeben, dass 100% der CLL/SLL-Patienten, aber nur 72% der Teilnehmer mit NHL zuvor mit BTK-Inhibitoren behandelt worden waren. Was diesbezüglich für die Teilnehmer mit MCL zutrifft, lässt sich aus den zur Verfügung gestellten Daten nicht erschließen - und ebensowenig, ob unter den angegebenen fünf NHL-Fällen mit Krankheitsprogression nicht auch MCL-Patienten waren.
Und wie sind die berichteten, aber nicht weiter kommentierten Fälle von Krankheitsprogression (sowohl bei CLL/SLL als auch bei anderen in der Studie behandelten Non-Hodgkin-Lymphomen) einzuschätzen? Einen Hinweis hierzu liefert ein Zufallsfund in einem Artikel von E. Wang et al. "Mechanisms of resistance to noncovalent Bruton’s tyrosine kinase inhibitors", in: New England Journal of Medicine 2022, 386, p.735–743.
Hier wird vom Fall eines Teilnehmers an einer andern Studie mit gegen alle anderen BTK-Inhibitoren refraktärer CLL berichtet, dessen Krankheit vier Monate nach Therapiebeginn mit dem BTK-Degrader BGB-16673 progedierte.
Ergebnisse genetischer Untersuchungen deuteten darauf hin, dass die in diesem Fall festgestellten CLL-Zellen mit der Mutation BTK A428D nicht nur resistent gegenüber nicht-kovalenten oder kovalenten BTK-Inhibitoren, sondern auch resistent gegen BTK-Degrader sein könnten.
Zwar scheint ebendiese Mutation bei den MCL-Teilnehmern der Studie zu NX-2127 noch nicht aufgetreten zu sein, aber der berichtete Fall gibt berechtigten Anlass zur Sorge, dass die Hoffnung auf ein Allheilmittel wieder einmal verfrüht gewesen sein dürfte. Das Katz-und-Maus-Spiel zwischen Behandlungserfolgen neuer therapeutischer Ansätze und den durch ihren Selektionsdruck generierten Resistenzmutationen geht damit wohl in die nächste Runde.
Aus Patientensicht: zwar schade, aber doch (optimistisch gesehen): eine weitere Runde.
Studie des Monats: Juli 2024
Wie behandelt man TP53-Mutationen?
Bei MCL mit TP53-Mutationen wird heutzutage von vornherein von Immunochemotherapien abgeraten. Dass man früher trotzdem diesen Behandlungsansatz - gewöhnlicherweise in intensivierter Form mit autologer Stammzelltransplantation - verfolgte, liegt einerseits daran, dass man es nicht besser wusste, andererseits aber (und vor allen Dingen) daran, dass andere Therapien auch nicht verfügbar waren oder aber, wie allogene Stammzelltransplantationen, zumindest in der Erstlinie als kaum verantwortbar erschienen. Gleichwohl waren die Aussichten für Patienten mit TP53-Mutationen in Chemoimmuntherapie (mit einem medianen Gesamtüberleben von nicht einmal zwei Jahren) düster.
Diese Lage begann sich erst mit der Zulassung von Ibrutinib und seiner Einführung am breiten Markt vor etwa zehn Jahren zu verbessern. Obwohl Ibrutinib allein nicht in der Lage schien, die ungünstige Ausgangslage bei TP53-Mutationen grundsätzlich zu verändern, zeigten Studien doch eine deutliche Verbesserung in Kombination mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax. (Hier lohnt sich auch ein ,Blick über den Zaun': Bei CLL, die unter Onkologen, etwas simplifizierend, zuweilen als 'MCL light' gehandelt wird, hat sich mittlerweile Venetoclax plus Ibrutinib mit MRD-geleiteter Therapiedauer als neuer Erstlinienstandard etabliert.) Nachdem schließlich unter Hinzunahme von Rituximab auch ein Behandlungs-Triplet für MCL angedacht wurde, lag die Idee nahe, darüber hinaus die verwendeten Medikamente durch 2nd-generation-Substanzen zu ersetzen, d.h. Obinutuzumab für Rituximab (vgl. "Studie des Monats: Juni 2024"), Zanubrutinib für Ibrutinib (vgl. "Studie des Monats: Juli 2023"). (Die Zwischenergebnisse laufender Studien bei CLL lassen auch eine Ersetzung durch Sonrotoclax für Venetoclax denkbar werden. Für MCL ist das allerdings noch Zukunftsmusik.)
Eine nach diesem Schema (Zanubrutinib/Obinutuzumab/Venetoclax = BOVen) optimierte, kürzlich initiierte Studie hat für unsere Schwerpunktsetzung ein besonders geeignetes Design: sie wurde ausschließlich für TP53-mutierte MCL-Patienten konzipiert.
Der Name der Studie, "BOVen", ist ein Akronym, ein Kunstwort, das sich durch eine Zusammensetzung aus den Anfangsbuchstaben der verwendeten Wirkstoffe oder ihrer Medikamentennamen ("Brukinsa" für Zanubrutinib) ergibt.
Anita Kumar et al., A Multicenter Phase 2 Trial of Zanubrutinib, Obinutuzumab, and Venetoclax (BOVen) in Patients with Treatment-Naïve, TP53-Mutant Mantle Cell Lymphoma, in: Blood (2023) 142 (Supplement 1): 738.
Obwohl eine Abkehr von der Vorstellung "viel hilft viel" für TP53-mutierte MCL-Patienten begonnen hat, fehlte bisher immer noch eine gut praktikable, sichere und für Patienten relativ verträgliche Alternative. Ist es die hier untersuchte Kombination von Zanubrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax?
Lange läuft die BOVen-Studie noch nicht. Auf dem Jahreskongress 2023 der American Society of Hematology wurde aber ein erstes Zwischenergebnis vorgestellt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,3 Monaten lag die 2-Jahres-PFS-Rate bei 72%. Schon dieses Ergebnis wäre für Patienten mit TP53-Mutation bereits ermutigend zu nennen. Noch deutlicher wird der Fortschritt gegenüber der früheren Behandlungsrichtlinie (intensivste Chemoimmuntherapie + ASCT) aber, wenn man ihr gegenüber eine im Alter eher vergleichbare Patientengruppe aus der jetzigen BOVen-Studie heranzieht. Hier zeigt sich ein noch erfreulicheres Ergebnis: bei den neun Patienten unter 65 Jahren lagen das 16-Monats-progressionsfreie und das Gesamtüberleben jeweils bei 100%.
Vergleicht man diese Zahlen mit denen der gepoolten Analyse der Nordischen Lymphomgruppe (MCL-2- und MCL-3-Studien) von 2016, wird klar, dass man über unterschiedliche Welten spricht: trotz 'optimaler' intensiver Induktionstherapie mit anschließender konsolidierender autologer Stammzelltransplantation hatten Patienten mit einer TP53-Mutation damals lediglich ein medianes progressionsfreies Überleben von 0,9 Jahren und ein medianes Gesamtüberleben von 1,9 Jahren.
Wenn man zudem die Nebenwirkungen und Belastungen der verabreichten Hochdosistherapie + ASCT mitbedenkt, mutet der vor wenigen Jahren noch übliche Standard aus heutiger Sicht fast schon mittelalterlich an.
Die Ergebnisse der besprochenen Studie basieren zwar noch auf einer verhältnismäßig dünnen Datenlage. Dennoch dürften sie bereits jetzt als zukunftsweisend für TP53-mutierte MCL-Patienten zu werten sein. ("Nach oben" heißt im Niederländischen übrigens - welch glückliche Fügung - "naar boven".) Nicht von ungefähr ist die laufende Studie ausgeweitet worden, um zugunsten einer noch höheren Aussagekraft zusätzliche 25 weitere Patienten zu rekrutieren.
Und offensichtlich beflügelt von den erzielten Ergebnissen bei TP53-mutiertem MCL stellten Anita Kumar et al. kürzlich auf dem Jahreskongress 2024 der European Hematology Association eine Folgestudie vor - "Preliminary Safety and Efficacy of BOVen (Zanubrutinib, Obinutuzumab and Venetoclax) for Frontline Therapy for older Patients with Mantle Cell Lymphoma" -, von der allerdings erst das Abstract, also nur eine Kurzzusammenfassung, vorliegt:
In dieser Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von BOVen als Erstlinienbehandlung bei älteren MCL-Patienten (> 65 J.) untersucht. Das mediane Alter bei der Aufnahme in die Studie betrug 71 Jahre bei mehrheitlich prognostisch ungünstigen Voraussetzungen. Nach dem "mantlecell-lymphoma international prognostic index" (MIPI) gehörten 70% der Teilnehmer zur Hochrisikogruppe. 28% der Teilnehmer hatten eine TP53-Mutation. Viel kann noch nicht über die Ergebnisse gesagt werden, da die mediane Nachbeobachtungszeit bisher lediglich 11 Monate beträgt. Aber immerhin: von den 43 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, lag die Gesamtansprechrate bei 98% (42/43), wobei 79% (34/43) ein vollständiges Ansprechen erreichten. Sollte sich diese hohe Ansprechrate mit der Zeit auch in ein entsprechend verlängertes progressionsfreies und Gesamtüberleben übersetzen, wäre das ein weiterer Beleg dafür, dass chemotherapiefreie Kombinationen für die Behandlung älterer MCL-Patienten vielversprechend sind.
Studie des Monats: Juni 2024
Obinutuzumab vs. Rituximab
Der monoklonale CD-20-Antikörper Rituximab war seinerzeit, kurz vor der Jahrtausendwende, ein wirklicher "game changer" in der Behandlung von Lymphomen. (Später wurde Rituximab auch erfolgreich in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt.) Bis heute ist Rituximab ein (noch) unbestrittenes Standardmedikament in der MCL-Therapie. Doch das Bessere ist bekanntlich der Feind des Guten - und hierum dreht sich auch die von uns besprochene Studie.
Clementine Sarkozy et al., Obinutuzumab versus Rituximab in transplant-eligible untreated Mantle cell lymphoma patients, in: Blood, Research Article, April 26, 2024.
Obinutuzumab ist ein 2nd-generation CD-20 Antikörper; die Weiterentwicklung des ersten zugelassenen Wirkstoffs in dieser Klasse (Rituximab), der durch eine wesentliche Verbesserung der Technik des sogenannten Glykoengineering optimiert wurde. Dadurch kann die Vernichtung bösartiger B-Lymphozyten durch Aktivierung anderer Immunzellen gegen Krebszellen oder die direkte Auslösung des Zelltodes verbessert werden.
Man könnte nun schlicht und einfach vermuten, dass ein verbessertes Medikament auch einen verbesserten Nutzen hat. Oft ist das so, aber manchmal ist es auch nicht so einfach. Am besten wäre es, man würde die naheliegende Annahme im direkten Vergleich überprüfen. Doch ein solcher direkter Vergleich ist bisher - jedenfalls für MCL - nicht unternommen worden. (Der mutmaßliche Grund hierfür dürfte im außermedizinischen Bereich liegen und im weiteren Verlauf des Artikels noch erwähnt werden.)
Die von uns besprochene Studie ist daher die zweitbeste Option: eine retrospektive Vergleichsstudie. Sie greift zurück auf schon existierende Daten aus separaten Studien und stellt aus diesen Daten mittels eines speziellen Verfahrens ("propensity score matching") in wesentlichen Charakteristika vergleichbare Gruppen von Patienten her. Das geht mehr oder weniger gut und kann einen direkten Vergleich nicht ersetzen. Aber immerhin.
Beginnen wir gleich mit einem besonderen Umstand, der die Vergleichbarkeit der "Rituximab-Studie"+ DHAP ("Lyma") mit der
"Obinutuzumab-Studie"+ DHAP ("Lyma-101") erschwert: Während "Lyma" vor Beginn der Covid-19-Epidemie durchgeführt wurde, trat für die Teilnehmer an "Lyma-101" ein weiterer Risikofaktor hinzu (drei Patienten verstarben an einer Covid-Infektion). Obwohl aus diesem Umstand mangels empirischem Vergleich nicht auf eine per se höhere Infektionsgefährdung durch Obinutuzumab (gegenüber Rituximab) zurückgeschlossen werden konnte, beeinflusste er das Gesamtüberleben (OS) zuungunsten von Obinutuzumab. Denn nur bei 42% der Obinutuzumab-Gruppe (gegenüber 53% in der Rituximab-Gruppe) war Lymphomprogression die Todesursache. Umso erstaunlicher das Gesamtergebnis des indirekten Vergleichs: sowohl in PFS als auch im OS schnitt die Obinutuzumab-Gruppe eindeutig besser ab. Das PFS in der Obinutuzumab-Gruppe lag nach 5 Jahren bei 82,8% gegenüber 66,6% in der Rituximab-Gruppe; das OS nach 5 Jahren bei 86,4% gegenüber 71,4%. Das mag auf den ersten Blick nach einem geringen Unterschied aussehen. Tatsächlich ist er enorm. Er entspricht einer "hazard ratio" von 1.99 und 2.08, also einer etwa doppelt so hohen Wahrscheinlichkeit, Progression oder Tod im entsprechenden Zeitraum zu erleiden, wenn man Rituximab (+ DHAP + ASCT + Rituximab-Erhaltung) anstelle Obinutuzumab (+ DHAP + ASCT + Obinutuzumab-Erhaltung) als Therapie erhielt.
Doch warum, könnte (und müsste) man aufgrund dieser Ergebnisse fragen, ersetzt Obinutuzumab nicht umgehend Rituximab als Standardmedikation in der Behandlung von MCL, zumindest in der Kombination mit DHAP + ASCT + Erhaltungstherapie? (Für andere Kombinationen liegen noch keine Vergleichsergebnisse vor.)
Das liegt zunächst daran, dass es für die Zulassung eines Medikaments für eine bestimmte Indikation durch die FDA in den USA und die EMA in der EU standardisierte Verfahren gibt (zu denen indirekte Vergleichsstudien nicht gehören), mit denen überprüft werden kann, ob eine Verbesserung auf medizinischer Ebene vielleicht damit erkauft wird, dass das Arzneimittel unverträglicher als bisherige Präparate ist, riskante oder im schlimmsten Fall sogar tödliche Nebenwirkungen hat.
Das entsprechende Zulassungsverfahren in den USA nimmt gewöhnlicherweise eine weniger lange Zeit in Anspruch, oft sind neue Medikamente in den USA schon längst auf dem Markt, während sie in der EU noch ein langwieriges Prüfverfahren durchlaufen, in dem zunächst der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA die vom Pharmaunternehmen eingereichten Unterlagen zur Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit (Sicherheit) des Medikaments umfassend prüft. Die Anforderungen an diese drei Kriterien müssen erfüllt sein, damit,
auf Basis dieser Prüfung ein Gutachten mit einer Empfehlung zur Zulassung erstellt wird. Eine positive Empfehlung des CHMP setzt voraus, dass der potenzielle Nutzen des Medikaments die Risiken überwiegt (positive Nutzen-Risiko-Bewertung).
Nach einer im Anschluss erteilten Genehmigung durch die EU-Kommission verlangen die deutschen Arzneimittelbehörden keinen erheblichen Zusatznutzen für die Zulassung eines neuen Medikaments gegenüber bereits zugelassenen Therapien. Dieser spielt erst eine Rolle bei der "frühen Nutzenbewertung" durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA). Diese Nutzenbewertung dient der Preisverhandlung mit den Krankenkassen und hat keinen Einfluss auf die Zulassungsentscheidung der Behörden.
Die pharmazeutischen Unternehmen müssen für neue Arzneimittel (erneut) Dossiers gemäß den Vorgaben des G-BA einreichen. Der G-BA beauftragt dann das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Bewertung dieser Dossiers. Basierend auf der IQWiG-Bewertung und einer anschließenden Stellungnahme- und Anhörungsphase trifft der G-BA dann die abschließende Entscheidung über Ausmaß und Einstufung des Zusatznutzens des neuen Arzneimittels. (Theoretisch ist der
G-BA auch zuständig für die Weiterentwicklung der Methoden zur Nutzenbewertung, etwa zur Einbeziehung von Patientenpräferenzen oder indirekten Vergleichen, so dass auf diesem Umweg schließlich doch die von uns besprochene Studie Berücksichtigung finden könnte.)
Das Verfahren bis zur Genehmigung eines Medikaments in den Einzelstaaten der EU ist unflexibler und umständlicher als die entsprechende Genehmigung durch die FDA in den USA. Ob es, wie gerne behauptet, tatsächlich einer höheren Patientensicherheit dient, sei dahingestellt. Allerdings wäre für einen fairen Vergleich auch der umfassendere Kontext der unterschiedlichen Gesundheits- und Versicherungssysteme in den USA und der EU und ihre daraus resultierenden unterschiedlichen Kosten-Nutzen-Bewertungen zu berücksichtigen.
Oft aber liegt der Grund für eine verzögerte oder ausbleibende Zulassung an einer anderen Stelle. Und auch hier spielt eine, wenn auch anders gelagerte Kosten-Nutzen-Abschätzung eine Rolle.
Es ist die systemimmanente Profitorientierung der Pharmakonzerne sowohl in den USA wie in der EU, die dazu führt, dass Zulassungen für neue Medikamente nur dann beantragt werden, wenn die hohen Kosten einer Phase-II-Studie (für die Beantragung einer beschleunigten Zulassung) oder die sehr hohen Kosten einer Phase-III-Studie (für die Beantragung einer unbeschränkten Zulassung) auch erwartbar wieder 'eingespielt' werden können. Es ist deshalb kein Zufall, dass Zulassungen für die lukrativen, weil häufigen Lymphomentitäten DLBCL, CLL, Multiples Myelom und Follikuläres Lymphom, die zusammen etwa 2/3 aller Lymphome ausmachen, eher beantragt, lobbyiert und genehmigt werden als eine Zulassung bei MCL. (Hinzu kommt, dass aufgrund der geringeren Anzahl an Betroffenen MCL-Studien auch schwerer zu initiieren sind.)
Eine Zulassung für Obinutuzumab gibt es für die Indikation "Mantelzelllymphom" (noch) nicht. Hingegen ist Obinutuzumab bereits zur Erstlinientherapie von Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Chlorambucil zugelassen, außerdem zur Behandlung von follikulärem Lymphom (FL) bei Patienten, die mindestens eine Vortherapie mit Rituximab erhalten haben.
Schwer zu beantwortende Frage: Lohnt es sich, als Patient mit MCL auf eine baldige Zulassung von Obinutuzumab zu warten? Meines Wissens ist diese noch nicht einmal beantragt worden. Weil aber etliche Studienergebnisse zu Kombinationstherapien mit Obinutuzumab bei MCL in naher Zukunft erwartet werden, könnte sich das bald ändern.
Gesicherter Stand der Dinge ist jedenfalls: Obinutuzumab ist ein von der EMA und in Deutschland zugelassenes Medikament - wenn auch für andere Medikationen als MCL. Und dieser Umstand weist den Weg, den man als Patient (jedenfalls z. Zt. noch) gehen muss, um eine Therapie mit Obinutuzumab anstelle von Rituximab zu erhalten (vgl. die Hinweise unter "Therapieoptionen" auf "mantelzeller. de"). Es ist eine Beantragung des "Off-Label-Use" für Obinutuzumab zur Behandlung einer Mantelzelllymphom-Erkrankung.
Studie des Monats: Mai 2024
Wie behandelt man ein blastisches MCL?
Die blastische Variante des Mantelzelllymphoms (bMCL) ist eines der ,Sorgenkinder' der medizinischen Forschung im Bereich der Leukämien und Lymphome. Obwohl im letzten Jahrzehnt eine Vielzahl neuer Medikamente und Verfahren auf den Markt gekommen sind, die - wie mehrere groß angelegte Real-Life-Studies übereinstimmend zeigen - die Lebenserwartung bei MCL drastisch erhöht haben, gilt das für die Fallgruppe der blastischen und pleomorphen Mantelzelllymphome nur eingeschränkt. Vor allen Dingen hat sich die Hoffnung bisher nicht erfüllt, dass Medikamentenkombinationen mit BTK-Inhibitoren eine entscheidende Verbesserung in der Therapie von bMCL bedeuten könnten. Das Selbe gilt, zumindest bislang, für BiTEs und CAR-T-Zelltherapien. Das heißt nicht, dass es hier überhaupt keine Fortschritte gäbe, aber ein entscheidender Durchbruch ist bisher ausgeblieben. Die Lagebeschreibung, die in der folgenden Zusammenfassung gegeben wird, ist auch heute noch weitgehend aktuell:
Martin Dreyling et al., Blastoid and pleomorphic mantle cell lymphoma: still a diagnostic and therapeutic challenge!, in: Blood, December 27, 2018
Folgt man der Darstellung der Autoren, lassen sich im Wesentlichen vier therapeutische Zugangsweisen unterscheiden:
- Immunchemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation
- Kombinationen mit BTK-Inhibitoren
- Studien zu neuen Medikamentenklassen bzw. Verfahren (das schließt
Weiterentwicklungen bei BiTEs und CAR-T-Zelltherapien mit ein)
- Allogene Stammzelltransplantation
Obwohl bei sämtlichen genannten Therapieansätzen die Ergebnisse für bMCL in PFS und OS unter denen für cMCL lagen, vergleichbar in etwa mit denen für cMCL mit tp53-Mutationen, gibt es zwischen den beiden letztgenannten Varianten Unterschiede: Während bei MCL mit tp53-Mutationen von vornherein von Immunochemotherapien abgeraten wird, ist die Lage bei bMCL eine andere. Die Verlaufsstudien zur Therapie mit dem "Nordischen Protokoll" (R-Maxi-CHOP/ARA-C mit anschließender Konsolidierungschemotherapie und autologer Stammzelltherapie) zeigen für die Untergruppe mit bMCL zwar schlechtere Langzeitergebnisse als für die Vergleichsgruppe mit cMCL, aber doch eine mediane Überlebenszeit von immerhin 10 Jahren und eine Progressionsfreiheit von noch 44% der Patienten zu diesem Zeitpunkt. In anderen dosisintensivierenden Therapieschemata, vor allem in Kombinationen mit Bendamustin, sind die Ergebnisse allerdings nicht ganz so gut (teilweise auch deutlich schlechter), was M. Dreyling u. a. zur Hypothese führt, dass vor allem das bei MAXI-CHOP hochdosierte Anthracyclin in Kombination mit hochdosiertem ARA-C für den Therapieerfolg verantwortlich sein dürfte. Für die Untergruppe "blastisches MCL" dürfte jedenfalls die alte Behandlungsleitlinie, für junge und fitte Patienten eine Immunochemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation und anschließender Rituximab-Erhaltung zu empfehlen, weiterhin ihre Gültigkeit behalten. Ob für bMCL eine Ersetzung der autologen Stammzelltransplantation durch die zusätzliche Gabe von Ibrutinib möglich ist, lässt sich mangels ausreichender Langzeitbeobachtung in der TRIANGLE-Studie (und nicht ausreichenden Vergleichsdaten zwischen bMCL und cMCL) noch nicht beantworten.
Immerhin ist Ibrutinib ja in unterschiedlichen Kombinationen auch bei bMCL wirksam, allerdings sind die bisher erzielten Remissionen vergleichsweise kurz. Noch aber besteht Hoffnung, dass in chemotherapiefreien Mehrfach-Kombinationen wie VIPOR (vgl. "Studie des Monats Oktober 2023") auch für bMCL vergleichsweise dauerhafte Langzeitremissionen erzielt werden können.7 Vor allem an ältere/unfitte Patienten ist hier gedacht, für die eine derart intensive Therapie wie das "Nordische Protokoll" von vornherein nicht in Frage kommt.
So oder so: wenn bei einem Rezidiv nicht eine Behandlung in Studien zu BiTES oder CAR-T-Zelltherapien in Frage kommt, sollte bei bMCL - aufgrund des gewöhnlich raschen Voranschreitens der Krankheit deutlich eher als bei cMCL - über eine allogene Transplantation nachgedacht werden (vgl. "Studie des Monats: April 2024"); vor allem dann, wenn das bMCL zusätzlich noch eine tp53-Mutation aufweist.
So weit - jedenfalls im Ungefähren - der Standard-Behandlungsalgorithmus ("wenn diese Voraussetzungen, dann dieses; wenn jene Voraussetzungen, dann jenes") bei bMCL. Eine kürzlich vorgestellte Metastudie von J. Gerson et al., "Outcomes of patients with blastoid and pleomorphic variant mantle cell lymphoma", in: Blood Advances, 13. Dez 2023 (207 Patienten mit bMCL, behandelt von 2000-2015) kommt retrospektiv zu ähnlichen Schlüssen. Gerson et al. merken allerdings an, dass sich bei einer autologen Stammzelltransplantation bei bMCL zwar Vorteile im progressionsfreien, nicht jedoch im Gesamtüberleben aufweisen lassen.
Das dürfte Wasser auf die Mühlen einer vermutlich nicht ganz kleinen Gruppe sein, die im derzeitigen Behandlungsalgorithmus unberücksichtigt bleibt: diejenigen, die sich einer Intensiv-Chemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltherapie nicht unterziehen wollen oder können und denen zudem die oben angeführten Alternativen (noch) unzureichend erscheinen.
Unter diesen Umständen kann es sich lohnen, am Wegesrand der etablierten Therapien zu suchen. Die folgende Studie zeigt zudem, dass die Beantwortung der Frage, ob man mit einem interessanten, aber (bislang) ungebräuchlichen Behandlungsansatz vielleicht zufällig ein Kaninchen aus dem Hut gezogen hat, vom näheren Hinsehen abhängt.
Francis R. LeBlanc et al., Combined epigenetic and immunotherapy for blastic and classical mantle cell lymphoma, in: Oncotarget. 2022; 13: 986–1002.
Die Studie stellt eine Rückschau im Detail auf eine Forschungsreihe dar, deren (Zwischen-) Ergebnisse bereits 2011 und 2019 veröffentlicht wurden. Seit nun fast 15 Jahren wird eine 'epigenetische' Kombinationstherapie mit einem CD20-Antikörper (Rituximab/Ofatumumab) und zwei Substanzen, die einerseits bei Haarzell-Leukämie, aber auch bei Multipler Sklerose (Cladribin, ein immunmodulierendes und antineoplastisches Medikament) und andererseits bei kutanen T-Zell-Lymphomen (Vorinostat, ein HDAC-Inhibitor) eingesetzt werden, untersucht. Weder Cladribin noch Vorinostat waren als Monotherapie bei B-Zell-Lymphomen sonderlich erfolgreich, in Kombination mit CD20-Antikörpern hingegen schon eher. So wurde bereits seit der Jahrtausendwende die Kombination Cladribin und Rituximab bei B-Zell-Lymphomen untersucht; später dann (unter dem Akronym "ACR") unter Hinzufügung von Vorinostat.
In der ersten Zwischenbilanz einer Phase 1/2-Studie zu ACR bei Non-Hodgkin-Lymphomen (2011) wird bereits darauf hingewiesen, dass - und das ist ungewöhnlich - vor allem die Untergruppe der bisher unbehandelten MCL-Patienten bemerkenswert gute Verläufe unter Therapie hat. (Für MCL-Patienten im Rezidiv gilt das nicht. Eine Erklärung hierfür könnte darin liegen, dass durch eine vorherige Chemotherapie das Epigenom für eine erfolgreiche Therapie mit ACR zu stark geschädigt wurde.) Dann bleibt es lange ruhig um diesen Behandlungsansatz. Erst 2019 werden Langzeitergebnisse der Studie präsentiert: dabei wird hervorgehoben, dass der durchschnittliche progressionsfreie Verlauf unter ACR für unbehandeltes MCL 84 Monate dauert und das durchschnittliche Gesamtüberleben (noch) nicht angegeben werden kann. Das sind ohne Zweifel gute Ergebnisse - doch die Resonanz der Fachwelt ist überraschenderweise vergleichsweise gering.
Sang- und klanglos soll die Studie jedoch nicht 'im Papierkorb' verschwinden. Ende des Jahre 2022 wird auf dem Kongress der "American Society of Hematology" in einer Detailbetrachtung der Ergebnisse von 2019 das Augenmerk vor allem darauf gelenkt, dass für bMCL (unbehandelt + im Rezidiv) unter SCR-Therapie der Median im progressionsfreien Überleben 17.3 Monate, im Gesamtüberleben 43.4 Monate beträgt. Das ist signifikant mehr als bei fast allen anderen Therapien, wenn man von Einzelergebnissen in Intensivchemoimmuntherapien mit ASCT (bei im Durchschnitt deutlich jüngeren Patienten) absieht. Zusätzlich wird darauf hingewiesen, dass die Untergruppe der bMCL mit Komplettremissionen (5 von 12) überraschend stabile Verläufe zeigt.
Doch je differenzierter die Untergruppen betrachtet werden, desto kleiner werden leider auch die Fallzahlen. Zwar sind es vier von fünf Patienten, die dauerhafte Remissionen von mehr als fünf Jahren haben und weiterhin krankheitsfrei sind - aber es sind insgesamt zu wenige, um wirklich fundiert sagen zu können, dass die ACR-Therapie einen echten Durchbruch zumindest bei einer Teilgruppe der bMCL bedeutet. Aber es ist immerhin ein Hinweis darauf, dass es sich lohnen könnte, den 'epigenetischen Ansatz' der ACR-Therapie, insbesondere zur Anwendung bei bMCL, weiterzuverfolgen.
Studie des Monats: April 2024
Allogene Stammzelltransplantation
Unter den Mantelzelllymphomen gibt es günstigere, sogenannte "indolente" Verläufe, es gibt das 'normale' MCL und es gibt Hochrisikogruppen, etwa tp-53-mutiertes oder blastisches MCL. Und leider gibt es auch Übergänge von den weniger problematischen zu den problematischeren Varianten. Schon allein das ist ein Grund auch für Nicht-Hochrisikopatienten, sich mit Behandlungsoptionen zu befassen, die jenseits der Erstlinien-Standardoption Chemoimmuntherapie liegen. Denn Chemotherapie ist für Hochrisikopatienten keine valide Option, da sie hier gewöhnlich nur zu kurzzeitigen Remissionen führt. Und wenn es auch gangbare Alternativen gibt (wie sie etwa in der zur Zeit vielversprechendsten Phase-2-Studie zu einer Kombination von Obinutuzumab, Zanubrutinib und Venetoclax bei tp53-mutiertem therapie-naiven MCL untersucht werden), ist es - zunächst schon einmal zur Standortbestimmung - sinnvoll, sich grundsätzlich auch mit der radikalsten Option in der MCL-Therapie zu befassen, die aus dem Bereich der Immuntherapie stammt. "Immuntherapie" ist ein weit gefasster Begriff, der unterschiedliche Medikamente oder Verfahren (von monoklonalen Antikörpern bis zu CAR-T-Therapien) bezeichnen kann. Auf diese oder jene Weise nutzen Immuntherapien das (durch sie modifizierte) körpereigene Immunsystem, um Krebserkrankungen zu bekämpfen.
Die ultimative Immuntherapie, über die wir an dieser Stelle sprechen wollen, ist jedoch eine noch andere: die allogene Transplantation, die Übernahme eines fremden, noch nicht durch den Verlauf einer Krebserkrankung komprimittierten Immunsystems durch eine Blutstammzell- oder Knochenmarksspende. Dabei handelt es sich um ein Verfahren, das verhältnismäßig große Risiken mit sich bringt und das gewöhnlich nur dann angewendet wird, wenn andere Therapien versagt haben oder von vornherein nur geringen oder keinen Erfolg versprechen. Jedoch können auf der anderen Seite selbst redizivierte oder refraktäre MCL-Hochrisikopatienten (blastisches oder pleomorphes MCL, tp53-mutiertes MCL) ohne sonstige verbleibende Therapieoptionen durch eine allogene Transplantation dauerhafte Remissionen erzielen oder sogar geheilt werden, obwohl - auch noch lange nach der Transplantation - das Risiko eines Rückfalls der ursprünglichen Krankheit bestehen bleibt, gegen die die Transplantation durchgeführt wurde.
Eine allogene Transplantation galt aber früher als so riskant, dass sie nur bei jungen und körperlich fitten Patienten durchgeführt wurde. Zudem war sie nur bei Verfügbarkeit eines in zentralen immunologischen Merkmalen 'passenden', gewöhnlicherweise verwandten Spenders denkbar. Heute hingegen führen neue Formen und Modalitäten der allogenen Transplantation dazu, dass sehr viel mehr MCL-Patienten sich Gedanken darüber machen können (und sollten), ob für sie im Ernstfall eine allogene Transplantation in Frage kommen könnte. Und da hier in den letzten Jahren bemerkenswerte Fortschritte erzielt worden sind, gibt es gute Gründe, genauer hinzusehen.
Bei einer allogenen Transplantation existieren zwei Risiken, die bei anderen Therapien nicht auftreten. Das erste Risiko hängt damit zusammen, dass bei einer allogenen Transplantation das körpereigene Immunsystem entweder vernichtet wird (myoablative Konditionierung) oder aber zumindest weitgehend ausgeschaltet wird (reduced intensity conditioning), damit sich das 'neue' Immunsystem (weitgehend) ungehindert etablieren kann. Diese Behandlung ist somit ein 'Spiel mit dem Feuer', da - neben der direkten Gefahr auftretender Nebenwirkungen durch die sehr intensive Chemo- oder Strahlentherapie - über eine gewisse Zeit, in der das 'alte' Immunsystem außer Kraft gesetzt worden, das 'neue' aber noch nicht vollständig etabliert ist, eine hohe Anfälligkeit für potentiell tödliche Infekte besteht. Vor allem diese Gefahr führte früher dazu, dass etwa ein Drittel der Patienten die Transplantation nicht überlebten bzw. im ersten Jahr nach der Transplantation verstarben. Durch neue Behandlungmodi und -routinen, wirksamere antivirale, antibakterielle und antimykotische Mittel ist diese Zahl mittlerweile deutlich gesunken.
Eine weitere Gefahr besteht jedoch im Auftreten einer Immunreaktion des 'neuen' Immunsystems gegen Organe des Empfängers (unmittelbar, aber auch noch Jahre nach der Transplantation) - die sogenannte "Graft vs. Host Disease" (GvHD) Hierbei interpretiert das Immunsystem des Spenders die Zellen des Empfängers als 'fremd' und greift diese an, was zu Schädigungen an prinzipiell jedem Organ des Körpers (am Häufigsten an Haut, Leber und Darm) führen kann. Höhere Schweregrade einer (akut auftretenden) GvHD führen zu vergleichsweise hohen Sterberaten und (vor allem in den chronischen Verlaufsformen) einer signifikanten dauerhaften Beeinträchtigung der Lebensqualität betroffener Patienten.
In der Prophylaxe und Bekämpfung der GvHD galt es bisher als sehr schwierig, entscheidende Fortschritte zu erzielen, weil - gewissermaßen zwischen Scylla und Charybdis - ein gewisses, tolerierbares Maß an GvHD-Aktivität notwendig zu sein schien, um eine ausreichende "Graft vs. Lymphoma"-Wirkung (GvL) zu erreichen. In der Praxis ging es daher lange Zeit darum, eine überschießende GvHD, wenn sie denn nach der Transplantation entstand - etwa mit einer generalisierten Behandlung durch Corticosteroide, Kinase-Inhibitoren wie Ruxolitinib oder einer auf spezielle Organsysteme zugeschnittenen Behandlung (etwa: Fäkaler Mikrobiomtransfer (FMT) zur Wiederherstellung eines gesunden Darmmikrobioms) - zu minimieren.
Zunehmend allerdings haben sich die Forschungsschwerpunkte auf eine wirksamere Prophylaxe der GvHD verlegt: Die hier verwendeten Medikamente (meist Immunsuppressiva, etwa Tacrolimus und Mycophenolat-Mofetil) unterdrücken die Aktivierung und Vermehrung der spendereigenen T-Zellen, die die GvHD auslösen können. Seit neuerem wird präventiv (nach der Transplantation) mit Cyclophosphamid und/oder Abatacept behandelt, deren Wirkmechanismus darin besteht, dass alloreaktive T-Zellen selektiv dezimiert oder inhibiert werden, während regulatorische T-Zellen erhalten bleiben, so dass die GVHD gemildert wird, ohne den GvL-Effekt zu beeinträchtigen.
Es existiert jedoch seit Neuestem ein im Ablauf der Transplantation noch früher ansetzendes Verfahren ("Orca-T"), dessen Wirksamkeit in den folgenden zwei Studien untersucht wird.
Gomez Arteaga A, Oliai C, Patel SS, et al. A retrospective analysis comparing Orca-T to post-transplant cyclophosphamide based allogeneic hematopoietic cell transplant in patients with matched unrelated donors receiving myeloablative conditioning, in: Transplantation & Cellular Therapy, Volume 30, Issue 2, Supplement, February 2024, S. 51-52.
Villar-Pradosi A, Sutherland K, Negrin RS, et al. Phase 1 trial results for patients with advanced hematologic malignancies undergoing reduced intensity allogeneic HCT with Orca-T donor cell therapy product and single agent tacrolimus. Blood. 2023;142(suppl 1):3560. doi:10.1182/blood-2023-188162
Beiden Studien liegt die Überlegung zugrunde, dass eine wirksame GvHD-Prophylaxe vielleicht nicht erst durch eine Behandlung der Patienten nach der Transplantation von Fremdspenderzellen erfolgen muss, sondern sich weitgehend dadurch erübrigen könnte, dass die Fremdzellspende bereits vor der Transplantation, in vitro, präventiv behandelt wird. (Das hierbei verwendete Verfahren unter dem Namen "Orca-T" verweist auf das hinter den Studien stehende Unternehmen, Orca Bio.)
Derzeitige Allotransplantate enthalten eine unkontrollierte Kombination von mehr als 50 Zelltypen, darunter hämatopoetische Stammzellen, Vorläuferzellen, konventionelle T-Zellen, T-regulatorische Zellen (Tregs), natürliche Killerzellen (NK), invariante NK-T-Zellen, dendritische Zellen und myeloide Suppressorzellen. Im Gegensatz dazu enthält Orca-T hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC), die eine langfristige Blut- und Immunrekonstitution ermöglichen. Diese HSPC sind in definierte Zellpopulationen von Tregs unterteilt, die hochrein sind, um GvHD zu verhindern, und in konventionelle T-Zellen, die eine Brücke zwischen Immunrekonstitution, Krankheitskontrolle und Infektionskontrolle schlagen. Orca-T-Transplantationen verwenden lediglich Tacrolimus zur GvHD-Prophlaxe (und keine weiteren das Immunsystem kompromittierenden Medikamente).
Beide Studien vergleichen nun Orca-T-Transplantationen mit retrospektiv gewonnenen Datensätzen zu Transplantationen, die unter posttransplantativem Einbezug von Cyclophosphamid (PTCy) stattfanden.
Die erste der Studien ("myeloablative conditioning") zeigt, dass Orca-T im Vergleich zu PTCy zu einer deutlich besseren Überlebensrate ohne chronische GvHD führte (73% vs. 54%). Auch eine weitere wichtige Kennzahl, die nicht-krankheitskorrelierte Mortalität (NRM), lag nach einem Jahr bei Orca-T entscheidend niedriger als bei PTCy (3% vs. 16%). Und die entscheidende Frage, ob diese Erfolge nicht vielleicht mit einer höheren Rückfallquote erkauft wurden, konnte verneint werden - im Gegenteil: das "relapse free survival" lag nach einem Jahr mit Orca-T deutlich höher (83% vs. 62%).
In der zweiten der Studien ("reduced intensity conditioning") entwickelte lediglich ein einziger von 15 Teilnehmern innerhalb der ersten 100 Tage eine akute GvHD (Grad 2). Ob das Auftreten chronischer GvHD dauerhaft verhindert wurde, lässt sich aufgrund der erst kurzen Laufzeit der Studie noch nicht sicher sagen. Wichtig aber in jedem Fall: innerhalb eines Jahres kam es bei keinem der Studienteilnehmer zu einem Wiederauftreten der ursprünglichen Krankheit.
Beide Studien kommen also im Ungefähren zu ähnlichen Ergebnissen. Das ist wichtig, weil mit der Verfügbarkeit sowohl eines myeloablativen als auch eines "reduced conditioning"-Ansatzes jüngere/fittere und ältere/unfittere Patienten gleichermaßen behandelt werden können. Dass beide Studien lediglich Patienten mit Leukämien und MDS untersuchten, sollten wir zunächst einmal außer Acht lassen, obwohl die Studienergebnisse vermutlich nicht 1:1 auf MCL-Patienten übertragbar sind, da Besonderheiten der Grunderkrankung sowohl in der Häufigkeit ihres Wiederauftretens nach einer allogenen Transplantation, aber auch in Auftreten und Ausprägung von GvHD eine Rolle spielen. Aber hier geht es erst einmal ums Prinzip. Allerdings darf man nicht übersehen, dass es sich, trotz aller ermutigenden Ergebnisse, wenn man das ganze Bild betrachtet, noch um 'Vorarbeiten' hin zu einem möglichen klinischen Durchbruch handelt, mit dem die allogene Transplantation ihren Ruf eines letzten Rettungsankers relativierte, der nur dann ausgeworfen wird, wenn nichts anderes mehr sinnvoll oder möglich scheint.
Eine bereits anlaufende randomisierte Phase 3-Vergleichsstudie, die mit einer wesentlich höheren Teilnehmerzahl und einer längeren Laufzeit angesetzt ist, wird in den nächsten Jahren zeigen, ob Orca-T-Transplantationen - zunächst bei Leukämien und MDS, später vielleicht auch bei r/r MCL - nicht nur sicherer und im Ergebnis erfolgreicher als 'traditionelle' allogene Transplantationen sind, sondern auch, ob sie die Erfahrungen R. Negrins, Mitautor der ersten der von uns kommentierten Studien, auf breiter Basis bestätigen: "Wir haben festgestellt, dass viele Patienten, die sich dieser Therapie [mit Orca-T] unterziehen, sie auf einfachere Weise durchlaufen, dass sie weniger Probleme haben, dass sie schneller aus dem Krankenhaus entlassen werden und dass sie [insgesamt] eine positivere Erfahrung machen."
Studie des Monats: März 2024
Vitamin D: ein Wundermittel?
Vitamine nehmen einen hohen Stellenwert in der Selbstmedikation ein, vermutlich noch vor der Anwendung von Naturheilverfahren und homöopathischen Mitteln. Und tatsächlich kann in bestimmten Fällen die Behebung von Vitaminmangelzuständen durch Vitaminsupplementierung ein sinnvolles Vorgehen sein. Ein Allheilmittel sind Vitamine hingegen nicht. Oder handelt es sich hier etwa um eine Glaubensfrage?
Besondere Aufmerksamkeit in dieser schon seit langem, teils wissenschaftlich, teils außerwissenschaftlich geführten Debatte findet ein bestimmtes Vitamin, das - streng genommen - allerdings überhaupt keines, sondern vielmehr ein (Pro-)Hormon ist: Vitamin D. (Hormone werden vom Körper selbst produziert, Vitamine von außen zugeführt.) Tatsächlich ist Deutschland durch seine verhältnismäßig nördliche Lage ein Vitamin D-Mangelgebiet, da durch den flachen Sonnenstand im Winter praktisch keine UV-B-Strahlung auf die Haut trifft, so dass die natürliche Quelle, die aus körpereigenem Calciferol das Hormon Calcitriol bilden kann, über mehrere Monate ausfällt. Um diesen zeitweiligen Hormonmangel auszugleichen, hat sich die Evolution einiges einfallen lassen.(Biologen mögen mir die personalisierte und vereinfachte Darstellung verzeihen.)
Die Menschen, die vom afrikanischen Kontinent in die nördlichen Breitengrade vorstießen, depigmentierten im Laufe der Zeit, so dass die Haut durchlässiger für UV-B-Strahlung wurde. Eine Vitamin-D-Depotbildung in der Unterhautfettschicht ermöglichte, dass eine gewisse Vitamin-D-Reserve für den mitteleuropäischen Winter vorgehalten werden konnte. Wer noch nördlicher, am Polarkreis, etwa auf Grönland, Island oder an der Küste Nordnorwegens siedelte, konnte mit Seefisch, eine der reichsten Quellen von in Nahrungsmitteln vorkommendem Vitamin D, auf eine natürliche Vitamin-D-Substitution zurückgreifen.
Doch nachdem im frühen 20. Jahrhundert der Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel und Knochenbildungsstörungen entdeckt wurde, griff man evolutionsergänzend zur präventiven Selbsthilfe mit Höhensonne und Lebertran, abgelöst von lifestyleverträglicheren Kurztrips auf die Kanaren oder dem alljährlichen Skiurlaub. (Höhenmeter sind für die Bildung von Vitamin D durch UV-B-Strahlung fast so wirksam wie Breitengrade in Richtung Äquator.) Und natürlich geht es auch noch einfacher: In jeder Apotheke sind mittlerweile Vitamin-D-Tabletten rezeptfrei erhältlich.
Aber warum ist man hier überhaupt auf Eigeninitiative angewiesen? In den USA und in vielen anderen Ländern wird Vitamin D der Nahrung zugesetzt. Nicht so in Deutschland. Denn nach der offiziellen Einschätzung der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie ist die Einnahme von Vitamin-D-Präparaten nur in ärztlich begründeten Fällen (hiermit sind ossäre Erkrankungen wie etwa Osteoporose gemeint) notwendig. In einer Pressemitteilung der DGE von 2011 heißt es: "Dass ein Vitamin D-Mangel auch Diabetes, Herzerkrankungen, Schlaganfall, Immunerkrankungen oder Krebs begünstigt, ist bislang noch nicht erwiesen. Hierfür gibt es lediglich Hinweise aus tierexperimentellen, epidemiologischen und Observationsstudien. Die Ergebnisse von Interventionsstudien bei Menschen liefern bisher keine Beweise für derartige extraossäre Wirkungen von Vitamin D. Eine Vitamin D-Gabe ist daher bei diesen Erkrankungen medizinisch nicht begründbar." Heute, über ein Jahrzehnt später, ist man sich nicht mehr ganz so sicher. Tatsächlich ist die diesbezügliche Forschungslage mindestens unübersichtlich zu nennen. Und dies bei wachsendem Interesse. Eine großangelegte doppelverblindete, randomisierte Studie aus den USA ("VITAL") mit 25.000 Teilnehmern konnte zwar 2018 nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,3 Jahren keine signifikanten Präventionseffekte für Herz-Kreislauf- und Krebserkrankungen feststellen. Dennoch wird eine prophylaktische Wirkung von Vitamin D auf Autoimmunerkrankungen etwa: Multiple Sklerose) wie auch eine regelmäßige Einnahme von Vitamin-D-Tabletten im Winter zur Erkältungsprophylaxe immer noch kontrovers diskutiert. Wirklich eindeutige Studienergebnisse - ob pro oder contra - liegen hier meines Wissens noch nicht vor.
Zurück zu unserem Thema in engeren Sinne:
Seit längerem ist bekannt, dass es einen signifikanten Zusammenhang zwischen niedrigen Vitamin-D-Spiegeln zum Zeitpunkt der Diagnose indolenter B-Zell-Lymphome und einem schlechteren Gesamtüberleben unter Therapie gibt. Eine gängige Erklärung hierfür ist, dass sich eine Vitamin-D-Insuffizienz negativ auf den Behandlungserfolg auswirkt, weil sie die durch Rituximab induzierte Zytotoxizität mindert. Rituximab ist seit etwa der Jahrtausendwende ein fester Bestandteil der medikamentösen Lymphomtherapie und nichts liegt daher näher, als ein festgestelltes Vitamin-D-Defizit bei Lymphompatienten noch vor Behandlungsbeginn durch Supplementierung zu beheben. Da Vitamin D-Präparate, wie gesagt, nicht einmal rezeptpflichtig sind, reicht ein Abstecher zur nächsten Apotheke hierfür aus.
Doch ist ein niedriger Vitamin D-Spiegel wirklich ein so leicht (und kostengünstig) modifizierbarer Risikofaktor oder vielleicht einfach nur ein Marker für Krankheit und Komorbidität? Um diese Frage zu klären, wurde jetzt (endlich) eine doppelt verblindete Phase III-Studie mit oralem Cholecalciferol (einem Vitamin-D-Präparat) vs. Placebo über drei Jahre bei Patienten mit indolenten Lymphomen durchgeführt, die mit einer Rituximab-Monotherapie behandelt wurden.
Jonathan W. Friedberg et al., A Phase III Double Blind, Randomized Trial Evaluating Vitamin D (Cholecalciferol) in Patients with Low Tumor-Burden Indolent Non-Hodgkin Lymphoma Treated with Rituximab Therapy. Abstract zum Vortrag auf dem Kongress der American Society of Hematology am 10.12.2023 in San Diego.
Das Ergebnis ist jedoch insgesamt enttäuschend: In dieser placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde kein statistisch signifikanter Nutzen einer Vitamin-D-Supplementierung bei Patienten mit indolenten Lymphomen beobachtet, die allein mit Rituximab behandelt wurden. Und dies auch nicht in einzelnen Patientengruppen (also etwa: Männer/Frauen, U65/Ü65). Allerdings schnitt, beruhigenderweise, die 'Vitamin-D-Gruppe' auch nicht schlechter ab. Aber was heißt das nun für die Praxis?
Zumindest erst einmal, dass eine Vitamin-D-Supplementierung bei Vitamin-D-Mangelzuständen keine Wunder in der Therapie indolenter Lymphome bewirkt und man sie deshalb auch nicht erwarten darf. Doch wenn man an einer Stelle nichts findet, heißt das nicht, dass man nicht an einer anderen mit Aussicht auf Erfolg suchen könnte. So wird etwa für eine bessere Verträglichkeit von Chemotherapie unter Vitamin-D-Substitution zumindest anekdotische Evidenz reklamiert. Sollten die Wirkungen einer Vitamin-D-Supplementierung tatsächlich breiter gestreut sein als in dieser speziellen Studie untersucht (ein schlagender Beweis dafür steht, wie gesagt, allerdings noch aus), dann spricht - zumal, wenn die Therapie im Laufe des Winters durchgeführt wird - zumindest nichts dagegen, an dieser Stelle vorsichtshalber etwas 'nachzuhelfen'.
Zum Abschluss jedoch noch eine Warnung: aufgrund der Gefahr einer Hyperkalzämie sollten Vitamin-D3-haltige Präparate 'auf eigene Faust' nicht längerfristig in exzessiven Dosierungen angewendet werden. Als unproblematische Aufnahmehöchstmenge von supplementiertem Vitamin D werden für Erwachsene 50 µg/Tag (2.000 IE täglich) angesehen.
Studie des Monats: Februar 2024
BAFF-R-CAR-T-Zelltherapie
Es gibt zuweilen Neuigkeiten aus der Krebsforschung, insbesondere Erfolgsmeldungen aus dem Bereich der Medikamentenentwicklung, die eigentlich unter dem offenkundig problematischen Titel der "Einzelfallstudien" gelistet werden müssten. Wenn sich zudem eine solche Einzelfallstudie letzten Endes als Pressemitteilung desjenigen Pharmaunternehmens herausstellt, dessen Medikament in dieser Studie getestet wird, dann sollte man mindestens zweimal hinsehen. Denn in der Wissenschaft gilt: ein Beispiel ist kein Beweis. Es ist deshalb kein unmittelbarer Beleg für die Qualität eines Medikaments, dass es dem Nachbarn der Schwägerin geholfen haben soll.
Trotzdem gibt es - allerdings gleichwohl mit Vorsicht zu betrachtende - Ausnahmen, die eine etwas wohlwollendere Aufnahme verdienen.
Pressemitteilung der PeproMene Bio, Inc zur laufenden Phase I-Studie mit BAFF-R-CAR T-Zellen bei Non-Hodgkin-Lymphomen (NCT05370430)
Wenn ein (gänzlich) neues Verfahren das erste Mal in der klinischen Praxis erfolgreich getestet wird, ist das schon eine gewisse Aufmerksamkeit wert. Hier liegt, mit Einschränkungen, ein solcher Fall vor. Zwar wird ein mittlerweile bewährtes Konzept (CAR-T-Zelltherapie) verwendet, aber deren spezifischer Ansatzpunkt (das 'angegriffene' Oberflächenprotein) ist neu. Es handelt sich um BAFF-R (B-Cell-Activating Factor-Receptor). Mit dem in der Studie getesteten Therapeutikum PMB-CT01 hat, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen, ein erster, stark vorbehandelter MCL-Patient eine zum Zeitpunkt der Pressemitteilung noch anhaltende tiefe (MRD-negative) Vollremission erreicht. Das heißt zwar noch nicht viel für den letztlichen Ausgang der Studie (die zudem, als Phase I-Studie, hauptsächlich mit der Verträglichkeit des getesteten Medikaments bzw. Verfahrens befasst ist) - aber dennoch sollte man die weitere Entwicklung in puncto BAFF-R CAR T-Cell im Auge behalten.
Denn mittlerweile hat sich herausgestellt, dass die mit den zuerst entwickelten CD19 CAR T-Zelltherapien erreichten Remissionen in vielen Fällen weniger stabil sind als zunächst angenommen. Dazu kommt, dass man auf eine Minimierung der doch teilweise erheblichen Nebenwirkungen von CAR T-Zelltherapien abzielt. Für beide Problemfelder gibt es theoretisch mehrere Lösungswege und einer davon besteht darin, einen anderen (oder auch zusätzlichen) 'Effektor' bei Mantelzellymphomen als das Oberflächenprotein CD19 für die entsprechend modifizierten T-Zellen zu finden. Der hierfür naheliegendste und mittlerweile auch klinisch bereits getestete Ansatz ist es, CD20 (das auch das Angriffsziel für den monoklonalen Antikörper Rituximab ist) 'unter Beschuss' zu nehmen. Auch eine Doppelstrategie (CD19/CD20) wird zur Zeit erprobt. Neu, und vor allem im Hinblick auf die häufigen Fälle von 'Antigenflucht' konzipiert (CD19/CD20 werden durch entsprechende Mutationen nicht oder nicht mehr ausreichend exprimiert), sind ROR1 und jetzt eben auch BAFF-R als effektive Ziele hinzugekommen, in Zukunft vielleicht auch in Kombinationsstrategien. Wenn man bedenkt, dass CAR T-Zelltherapien erst vor verhältnismäßig kurzer Zeit Eingang in die Behandlung von MCL gefunden haben, ist, was deren Optimierung angeht, noch viel 'Luft nach oben'. Zwar dürften - gegebenenfalls - noch 5-10 Jahre vergehen, bis ROR1 oder BAFF-R CAR T-Zelltherapien in auch in Deutschland durchgeführten Studien und dann auch in der klinischen Praxis allgemein zugänglich sein werden - für neu diagnostizierte Mantelzelllymphompatienten sollte das aber eine ausreichend gute Nachricht sein.
Studie des Monats: Januar 2024
Sport in der Lymphomtherapie
Der Beginn des neuen Jahres ist die Zeit der guten Vorsätze. Wir hätten da einen Vorschlag: wie wäre es mit ein wenig mehr körperlicher Bewegung? Unsere "Studie des Monats: Januar" wird zeigen, warum das gerade für "Mantelzeller" eine gute Idee ist.
Wir betreten hiermit das weite Feld der Supportivmedizin bzw. -onkologie, also derjenigen Maßnahmen, die therapieunterstützend vom Patienten selbst durchgeführt werden können. Und wenngleich diese Maßnahmen auch Entspannungsübungen und Sonnenbäder umfassen können, sind doch zwei Bereiche klar dominierend: gesunde Ernährung und körperliche Bewegung bzw. Sport. Interessanterweise lenkt der größte Teil der Krebspatienten seine Aufmerksamkeit vor allem auf Ernährungsfragen, obwohl diese vor allem in der Krebsprävention eine Rolle spielen. Es ist ein wenig so, als ob man, nachdem bereits eingebrochen wurde, sich eine Alarmanlage kaufen würde. Wir werden sehen, dass eine Beschäftigung mit der eigenen körperlichen Fitness nach einer Krebsdiagnose - und das insbesondere bei Lymphomen und Leukämien - weitaus effektiver ist.
Lavery, J. A. et al: "Pan-cancer analysis of postdiagnosis exercise and mortality" sowie der Zusatzartikel von Kenfield, S. A.; Chan, J. M., "Meeting Exercise Recommendations Is Beneficial for Cancer Survivors" in: Journal of Clinical Oncology, Vol. 41, Number 32 (2023).
Man kann so einiges Kritisches in methodischer Hinsicht zu dieser Langzeitstudie sagen, die über die nachträgliche Auswertung von (sehr umfangreichen) Datensätzen in den USA zustande gekommen ist. Etliche Probleme, insbesondere die naheliegende Vermutung, dass mit den körperlich aktiven von vornherein die fitteren und auch in anderer Hinsicht gesundheitsbewussteren Krebspatienten ausgewählt werden (Wirkungen also mit Ursachen verwechselt werden), konnten zwar durch Ausschlusskriterien minimiert, aber - auch aus prinzipiellen Gründen - nicht grundsätzlich beseitigt werden. Wir haben hier also keine vollwertige Vergleichsstudie vor uns und die Autoren bemühen sich auch gar nicht, deren Schwächen zu bemänteln. Trotzdem sind ihre Ergebnisse als aufschlussreich zu bezeichnen - auch weil sie den Blick auf einen 'blinden Fleck' von Krebspatienten lenken. Denn das zentrale Ergebnis der Studie, eine 25%-ige bzw. 35%-ige Steigerung des Gesamtüberlebens bei, sagen wir verkürzend: nennenswerter, regelmäßiger physischer Aktivität gegenüber wenig ausgeprägter, unregelmäßiger Aktivität bzw. Inaktivität, bezieht sich auf Langzeitpatienten, bei denen nur etwa die Hälfte der Todesfälle auf die ursprüngliche Krebserkrankung entfällt. Und genau dieser Umstand macht die Ergebnisse der Studie auch plausibel: die verhinderten Todesfälle durch regelmäßige Bewegung oder Sport sind nämlich vor allem diejenigen aus der Rubrik der "sonstigen Ursachen". Zwar finden sich bei zwei Krebserkrankungen (Nierenkrebs und Krebs im Kopf- und Halsbereich) auch signifikante Korrelationen zwischen physischer Aktivität und krankheitsspezifischem Überleben (warum auch immer?), aber bei allen anderen Krebserkrankungen geht es bei nennenswerter regelmäßiger physischer Aktivität eher um die Verhinderung "sonstiger Todesursachen". Insbesondere bei hämatologischen Erkrankungen, bei Lymphomen und Leukämien, ist dies der Fall. Warum? Einen eindeutigen Grund hierfür liefert die Studie nicht, dazu sind auch die supportiven Wirkungen physischer Aktivität auf den menschlichen Körper zu vielfältig. So kann man neben der Erhaltung der Herz-Kreislauf-Gesundheit etwa auch auf eine verbesserte Immunabwehr und antidepressive Effekte verweisen. [Eine differenzierte Darstellung findet sich in: Cécile Torregrosa, Physical Activity as the Best Supportive Care in Cancer. The Clinician’s and the Researcher’s Perspectives, in: Cancers 2022, 14 (21)].
Für MCL-Patienten lassen sich zwei miteinander verbundene Dinge herausstellen: zum Ersten ist die (insbesondere chemotherapeutische) Medikation bei Lymphomen und Leukämien mit vergleichsweise starken Nebenwirkungen und zum Teil leider auch dauerhaften organischen Einschränkungen verbunden. Deshalb spielt bei MCL insbesondere der Erhalt von Fitness im Herz-Kreislauf-Bereich für das "overall survival" eine hohe Rolle. (Schon in der Normalbevölkerung stehen Herz-Kreislauf-Erkrankungen an der Spitze der Todesursachen.) Wenn es bei manchen Krebserkrankungen heißt: "man stirbt nicht am, sondern mit dem Krebs", ist das - bei hohem durchschnittlichen Erkrankungsalter und signifikanten Fortschritten in der Therapie - zwar auch für das Mantelzelllymphom eine häufig zutreffende Aussage - aber gerade deshalb kein Grund, sich ruhig zurückzulegen. Ganz im Gegenteil!
Studie des Monats: Dezember 2023
Ist "watch and wait" eine Alternative?
Dieses Mal soll es um eine - meiner Meinung nach immer noch unterschätzte - Behandlungsstrategie für MCL-Patienten gehen: "watch-and-wait" oder "watchful waiting". Hierbei handelt es sich um ein "kontrolliertes (einstweiliges) Abwarten", dem Außenstehende oft mit Unverständnis begegnen, weil sie fälschlicherweise davon ausgehen, dass nur ein rasches Handeln die verhängnisvolle Metastasierung maligner Tumore verhindern könne. Das Konzept der "Metastasierung" lässt sich jedoch auf maligne Lymphome nicht gut anwenden und auch das bei Leukämien und Lymphomen ersatzweise benutzte "Staging nach Ann Arbor (Stadien 1-4)" sagt weniger über tatsächliche Überlebenschancen aus, als man zunächst denken könnte. "Aktives Abwarten" wirkt vielleicht kontraintuitiv, aber ist für MCL unter bestimmten Umständen durchaus eine Option. Schon seit langem gilt dies ja bei zwei weitaus häufigeren Lymphomarten, dem follikulären Lymphom (FL) und der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL). Dass die Dinge beim Mantelzelllymphom scheinbar anders liegen, hat vor allem historische Gründe. Um diese zu benennen, muss man aber nicht allzuweit in die Vergangenheit zurückgehen. Denn erst im Jahre 1992 (!) konnte man sich darauf verständigen, dass Non-Hodgkin-Lymphome mit bestimmten histopathologischen Eigenheiten - unter der Bedingung, dass sie die zytogenetische Besonderheit t(11;14)(q13;q32) aufwiesen - fortan als eine eigene Entität mit dem Namen "Mantelzelllymphom" benannt wurden. Zwar tritt diese zytogenetische Besonderheit auch ausnahmsweise in anderen Lymphomarten auf (etwa beim Multiplen Myelom) und es gibt auch (ausnahmsweise) MCL-Fälle, bei denen die Translokation (11;14) nicht nachweisbar ist. Dennoch wurde die Diagnose "MCL" durch den Einbezug und die Betonung einer charakterisierenden genetischen Besonderheit treffsicherer, als es die bis dahin rein histopathologisch basierte Bezeichnung als "zentrozytisches Lymphom" sein konnte.
Allerdings stellte sich die Diagnose "MCL" im Laufe der letzten 30 Jahre als Sammelbegriff für eine Krankheit heraus, die wesentlich vielfältiger (und in vielen Fällen weniger aggressiv) ist, als man zunächst gedacht hatte.
Mittlerweile können beim MCL zwei pathogenetisch grundlegend verschiedene Subtypen unterschieden werden: Das „klassische“ Mantelzelllymphom zeichnet sich durch vor allem nodale und extranodale Manifestationen und einen verhältnismäßig aggressiven Krankheitsverlauf aus. Die variable Region des IGH Locus (IGHV) ist nicht mutiert und SOX11 ist positiv. Das klassische MCL kommt in mehreren Varianten vor, die sich - über die 'Normalvariante' hinaus - histopathologisch als kleinzelliges (ca. 5%), blastisches (ca. 10%-20%) und pleomorphes MCL (ca. 5%) unterscheiden lassen.
Der zweite Subtyp (ca.10%-20%) zeichnet sich durch einen eher leukämischen und indolenten Verlauf aus ("CLL-like MCL", da früher oft als chronisch-lymphatische Leukämie mit eher ungünstiger Verlaufsform fehldiagnostiziert). IGHV ist hier in aller Regel mutiert und SOX11 negativ.
So weit, so gut. Sollte man nicht annehmen, dass aus dieser Unterteilung, die ja unterschiedliche Krankheitsverläufe nahelegt, sich auch therapeutische Konsequenzen ziehen ließen? Dies ist leider nur bedingt der Fall. Verlaufsformen, die für ein "watch and wait"-Vorgehen qualifizieren, gibt es nämlich auch über den "indolenten", leukämischen MCL-Subtyp hinaus. Vergeblich allerdings bisher die Suche nach demjenigen zusätzlichen Merkmal des "klassischen" MCL, das die therapeutische Empfehlung "watch and wait" zweifelsfrei nahelegen würde. Bisher hat man lediglich ein Bündel an 'Indizien' geschnürt, wie sie etwa die Arbeit von Panruo Jiang et al. "Progress in molecular feature of smoldering mantle cell lymphoma", in: Experimental Hematology & Oncology (2021, 10, Artikel 41) auflistet: "low Ki-67 index, CD200 positivity, a low frequency of mutations in TP53, a lack of SOX11, normal arrangement and expression of MYC, IGHV mutations, differences from classical MCL by L-MCL16 assays and MCL35 assays, an unmutated P16 status, few defects in ATM, no NOTCH1/2 mutation, Amp 11q gene mutation, no chr9 deletion, microRNA upregulation/downregulation, and low expression of several genes that have been valued in recent years (SPEN, SMARCA4, RANBP2, KMT2C, NSD2, CARD11, FBXW7, BIRC3, KMT2D, CELSR3, TRAF2, MAP3K14, HNRNPH1, Del 9p and/or Del 9q, SP140 and PCDH10)." Nichts davon eindeutig beweisend und im besten Fall (als Ausschlussdiagnostik) für eine therapeutische Entscheidung auch nur bedingt hilfreich. Was aber führt dann dazu, ein Mantelzelllymphom im Zweifelsfall als "indolent" zu bezeichnen? Oft nichts anderes als der verhältnismäßig günstige, d.h. längere Zeit behandlungsunbedürftige Krankheitsverlauf, der auch von einem "schwelenden" oder "glimmenden" Mantelzelllymphom ("smoldering MCL") sprechen lässt. Tatsächlich muss bei Abwesenheit klinisch relevanter Symptome eine Zeit lang abgewartet werden, ob ein aggressiver Verlauf einsetzt. Ist dies nicht der Fall, kann eine länger andauernde "watch and wait"-Strategie greifen.
Wieviele MCL-Patienten fallen in diese Kategorie? Hier variieren die Angaben stark - sie reichen von 10% - 30% (bei Frauen: 40%). Und genau hier liegt der Kern eines Problems: da man erst einmal (eine gewisse Zeit) abwarten muss, um zu entscheiden, ob man (weitere Zeit) abwarten kann, geht man damit das Risiko ein, zu lange mit einer Therapieentscheidung gezögert zu haben. Das gilt auch im Weiteren: es gibt variierende Vorstellungen darüber, wann der 'richtige Zeitpunkt' ist, ein "watch-and-wait" zugunsten einer Therapie abzubrechen. Einig ist man sich lediglich darin, dass man diesen Zeitpunkt unter Umständen verpassen kann. Doch selbst in einem solchen Fall kann man nicht sicher sagen, dass dieser nicht auch unter Therapie eingetreten wäre.
Eine "Watch-and-wait-Strategie" beinhaltet also ein hohes Maß an Unsicherheit und Verantwortungsübernahme. Das gilt für beide Seiten: den behandelnden Arzt und den Patienten. Vor allem für Patienten (aber auch für Ärzte), die 'nichts falsch machen wollen', ist diese Strategie psychisch zu belastend und (daher) ungeeignet. Denn bei (allmählich) zunehmender Tumorlast besteht durchaus das ebenfalls zunehmende Risiko spontaner Mutationen, die ein sMCL in eine aggressivere Verlaufsform übergehen lassen können. Diesem Risiko steht gegenüber, dass eine zu aggressive oder zu frühe Therapie zu vermeidbaren Einbußen an Lebensqualität führt und dass auch der insbesondere durch Chemotherapien hervorgerufene Selektionsdruck weitere Mutationen - zu einer aggressiveren Verlaufsform des MCL oder aber auch andere (Sekundär-)Tumore - auslösen kann. Immerhin zeigen Studien, dass ein durch "watch and wait" verzögerter Behandlungsbeginn gegenüber einer unmittelbar behandelten Vergleichsgruppe (vermutlich größtenteils mit aggressiverem Krankheitsverlauf) ein besseres Ergebnis im Gesamtüberleben erzielt. Doch ob "smoldering MCL"-Patienten mit einer unmittelbaren Therapie vielleicht besser gefahren wären als mit einer "Watch-and-Wait-Strategie", lässt sich nicht eindeutig sagen. Diesbezüglich unterschiedliche Einschätzungen und Empfehlungen der Ärzte erklären möglicherweise auch die Bandbreite der in der Literatur variierenden prozentualen Anzahl von sMCLs, denn - zur Erinnerung - nur derjenige, der de facto eine "watch and wait"-Strategie wählt, gilt de jure als sMCL-Patient.
Behandeln oder erst einmal abwarten? Einen interessanten 'Mittelweg' beschreitet die folgende von mir im Dezember 2022 (in anderer Hinsicht) besprochene Studie, für die jetzt ein Follow-up vorliegt:
E. Giné et al., Five-year update of the first-line IMCL-2015 GELTAMO Study, in: Hematological Oncology, Volume 41, Issue S2, p.148-150.
Es handelt sich hier um die erste größere Studie, die ausschließlich Teilnehmer mit indolentem Mantelzelllymphom (iMCL) rekrutierte. Wenngleich die grundsätzliche Qualifikation für die Teilnahme an der Studie lediglich darin bestand, drei Monate nach Diagnose noch behandlungsunbedürftig zu sein, wurden so doch zumindest von Beginn an auch stark aggressive MCL-Verlaufsformen ausgeklammert (kein blastisches MCL, Ki-67 nicht >30 %, Lymphknoten nicht >3 cm Durchmesser). Die Studie versucht sich einer Antwort auf die Frage anzunähern, ob iMCL in der Erstlinie chemotherapiefrei behandelt werden kann bzw. sollte. Die Messlatte für eine Antwort mit einem eindeutigen "Ja" liegt hier hoch: der 'Klassiker' der chemotherapiefreien Behandlung, die Kombination Rituximab + Lenalidomid (R²) erzielt schon bei cMCL-Patienten sehr gute Ergebnisse (vgl. die "Studie des Monats Oktober 2023"). Und andererseits erreichte die Untergruppe der "low risk-Patienten" (vermutlich größtenteils iMCLs) in der LYMA-Studie (4 x R-DHAP + ASCT + 3 Jahre Rituximab-Erhaltung) eine Progressionsfreiheit von deutlich über zehn Jahren. Mit diesen Ergebnissen kann die GELTAMO-Studie (mit einem PFS von sechs Jahren) zwar nicht ganz mithalten - allerdings ist zu berücksichtigen, dass ihr Ergebnis zustande kam, obwohl keine Erhaltungstherapie mit Rituximab gegeben wurde und der größte Teil der Studienteilnehmer (ein Novum in der Behandlung von MCL) Ibrutinib nicht länger als zwei Jahre erhielt. Negative Folgen dieser Therapieentscheidung blieben (bisher) weitgehend aus. Von den 32 Patienten, die Ibrutinib (bei Nachweis von MRD-Negativität) absetzen konnten, sind immerhin noch 20 Patienten (63%) weiterhin MRD-negativ und nur bei 6 Patienten trat bisher ein Progress auf. Die Frage, ob es - jedenfalls für MRD-negative iMCL-Patienten - möglich ist, eine Therapie mit Ibrutinib in der Erstlinie ohne Nachteile zu stoppen, kann insofern mit einem vorsichtigen "Ja" beantwortet werden.
Auch dürfte die Vermutung nicht abwegig sein, dass auf der Grundlage einer vergleichsweise milden Erstlinientherapie eine deutlich längere Progressionsfreiheit in den folgenden Behandlungslinien (als etwa nach einer Chemoimmuntherapie mit ASCT) zu erwarten steht - und damit das bisherige doch hohe durchschnittliche Gesamtüberleben (80% nach 7½ Jahren) in dieser iMCL-Studie nach weiteren Follow-ups nicht deutlich unter die Werte der von mir zuvor angeführten Vergleichsstudien fällt. Wie so häufig gilt es - diesmal immerhin passend zu unserem Thema "watch and wait" - abzuwarten.
Studie des Monats: November 2023
Was können BiTEs?
BiTEs (Bispecific T-Cell-Engagers) sind eine weitere, relativ neue Option in der Therapie von rezidivierendem oder refraktärem MCL. BiTE-Antikörper binden einerseits an ein Oberflächenprotein der T-Zellen (CD 3), andererseits an ein Zielmolekül, das (auch) auf MCL-Zellen exprimiert wird, etwa CD19 oder CD20. Bei dieser Form spezifisch vermittelter Immunabwehr gibt es gewisse Nähen, allerdings auch Unterschiede zum Wirkprinzip der CAR-T-Zelltherapie. Gemeinsam ist beiden etwa, dass sie auch dann noch wirksam sind, wenn (gewöhnlich in der Zweitlinie eingesetzte) BTK-Inhibitoren versagen.
Eine weitere, allerdings unerfreuliche Gemeinsamkeit beider Therapien ist ihre relativ hohe Toxizität. Eine hohe Bedeutung für den Einsatz von BiTEs in der Praxis dürfte daher insbesondere ein erfolgreiches Management des Zytokinfreisetzungssydrom (CRS) gewinnen, das als sehr häufige und gefährliche Nebenwirkung beim Einsatz von BiTEs auftritt. Und in dieser Hinsicht erzielt die hier besprochene Phase 1/2-Studie mit dem CD3xCD20-BiTE Glofitamab nicht nur einen (relativen) Erfolg, sondern auch einen interessanten Zusatzeffekt.
Phillips, T., Dickinson, M., Morschhauser, F., et al. Glofitamab monotherapy induces high complete response rates in patients with heavily pretreated relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Presented at the 2023 Society of Hematologic Oncology (SOHO) Annual Meeting; September 6–9, 2023; Houston, TX. Abstract MCL-467.
Das in dieser Studie getestete Glofitamab hatte einen sehr hohen Grad an Wirksamkeit, so wie ihn auch schon der erste bei r/r MCL eingesetzten CD3xCD19-BiTE, Blinatumomab, zeigte. Tatsächlich sind die erzielten Werte für Glofitamab wohl noch ein wenig besser. Der wahrscheinliche Grund hierfür liegt in einer Besonderheit des Studiendesigns: die Studie testet - gewissermaßen durch die Hintertür - in Wahrheit eine (wirkungsvollere) Kombinationstherapie, die paradoxerweise aber weniger Nebenwirkungen - jedenfalls im CRS-Management - als eine Monotherapie hervorruft. Das funktioniert, weil das Wirkprinzip beider verwendeter Substanzen (Glofitamab und Obinutuzumab) zumindest ähnlich ist und so, obwohl dadurch die akkumulierte Dosis ansteigt, diese jedoch in schonenderer Weise, nämlich sukzessive, zum Einsatz kommt. Für die antitumorale Wirkung aber addieren sich die Effekte der verwendeten Substanzen.
Das zeigt sich eindrucksvoll in der Gruppe der Patienten, die eine Vorbehandlung mit einer hohen Dosis des monoklonalen CD20-Antikörpers Obinutuzumab (2000 mg) erhielten. Hier gab es eine Ansprechrate von 90,5% und eine Komplettremission bei 81% der Studienteilnehmer. (Bei einer Vorbehandlung mit 1000 mg waren es lediglich 75% und 62,5%.)
Ein hoher Prozentsatz der Studienteilnehmer war mit BTK-Inhibitoren vorbehandelt worden und auch hier ließ sich der oben beschriebene Effekt beobachten, je nachdem, wie hoch die Dosierung von Obinutuzumab in der Vorbehandlung war. Bei einer Dosis von 1000 mg lag die Ansprechrate bei 63,6% und die Rate der Komplettremissionen bei 54,5%. Wurden hingegen 2000 mg Obinutuzumab vorab verabreicht, stiegen die Werte auf 84.6% and 76.9% an.
Das klingt erst einmal nach vielversprechenden Behandlungsergebnissen - allerdings lässt sich über die Langzeiteffekte noch zu wenig sagen. Immerhin ist eine herstellerfinanzierte Phase-3-Studie zu Glofitamab in r/r MCL in Planung, was darauf schließen lässt, dass seitens des Herstellers (Genentech) mit langanhaltenden Remissionen und - wie wir hinzufügen dürfen - einer erfolgreichen Vermarktung gerechnet wird. Ob nun Glofitamab tatsächlich den erhofften Stellenwert eines "game changers" in der Therapie des BTK-Inhibitor-resistenten MCL annehmen kann, bleibt abzuwarten. Die Goldgräberstimmung im Bereich der Immuntherapien aber sollte jedenfalls anhalten. Weitere klinische Studien zu BiTEs dürften daher im Dezember 2023 auf dem jährlichen Kongress der "American Society of Hematology" vorgestellt werden. Und, ähnlich wie bei CAR-T-Zelltherapien, wird es dabei wohl nicht nur um Fragen der (vordergründigen) Wirksamkeit gehen, sondern auch um die Minderung und das erfolgreiche Management von Nebenwirkungen. Unter Bezugnahme hierauf wird sich in den nächsten Jahren besser einschätzen lassen, an welcher Stelle der Therapieverlaufs BiTEs am sinnvollsten eingesetzt werden können.
Erfahrungen mit dem ersten bei r/r MCL verwendeten CD3xCD19-BiTE Blinatumomab zeigen jedenfalls, dass auch bei Patienten, die bereits mit einer CAR-T-Zelltherapie vorbehandelt waren, mit BiTEs immer noch gute Erfolgsaussichten bestehen. Für CD3xCD20-BiTEs wie Glofitamab oder Epcoritamab dürfte das ebenfalls gelten.
Studie(n) des Monats: Oktober 2023
Neue chemotherapiefreie Optionen
Wieder einmal ein Follow-up, diesmal mit neun Jahren Beobachtungszeit im Anschluss an eine chemotherapeutikafreie Erstlinientherapie:
Samuel Yamshon et al., Nine-year Follow-up of Lenalidomide Plus Rituximab as Initial Treatment for Mantle Cell Lymphoma, in: Blood advances, September 8, 2023.
Diese Studie bezieht sich auf den 'Klassiker' der chemotherapiefreien Behandlung von MCL, eine Kombination von Rituximab und Lenalidomid (häufig mit R² oder LR abgekürzt), gefolgt von einer Erhaltungstherapie. Auch wenn in jüngerer Zeit eher Kombinationen wie Ibrutinib und Rituximab (IR), Ibrutinib und Venetoclax (IV) oder auch Dreifachkombinationen (IRV) getestet wurden, lohnt sich doch der Blick zurück auf die 'historische' Vorläuferstudie. Denn die kurzgefassten Ergebnisse ihres 9-jährigen Follow-ups (OR bei 92%, CR bei 66%, PFS bei 51%, OS bei 66%) zeigen, dass bereits R² ohne weiteres mit Chemotherapien (ohne Stammzelltransplantation) mithalten kann - und zusätzlich zeigt die Studie, dass eine optionale Beendigung der LR-Erhaltung nach 3 Jahren bei MRD-Negativität ohne Nachteile für PFS oder OS möglich war.
Leider war die Studie mit 36 Personen verhältnismäßig klein und zusätzlich fällt zu Ungunsten ihrer Repräsentativität auf, dass an ihr keine Patienten mit blastischer odet pleomorpher Zytologie teilnahmen. Andererseits starb ein Patient an einer Covid-19-Infektion und zwei weitere stoppten aufgrund der Befürchtung einer Infektion die Erhaltungstherapie, so dass man alles in allem sagen kann, dass die Zahlen zu PFS und OS zumindest keineswegs gänzlich 'aus der Luft gegriffen' erscheinen. Als Empfehlung für eine zusätzliche Option für eine Erstlinientherapie zumindest bei indolenten Patienten dürfte es reichen.
Doch sehen wir noch ein wenig über den Tellerrand hinaus. In der PDF-Fassung der besprochenen Studie werden zusätzlich Kurzergebnisse mehrerer Studien aufgelistet, die unterschiedliche chemotherapeutikafreie Kombinationen testen, darunter auch zwei der von mir besprochenen "Studien des Monats Dezember 2022", deren Ergebnisse allesamt vielversprechend sind. Dennoch fehlt hier noch ein längeres Follow-up, das in der R²-Studie hingegen vorliegt, was sie zum einstweiligen Kronzeugen dafür macht, wenn es um die Frage nach der letztlichen Effektivität chemotherapeutikafreier Erstlinientherapien geht.
Steht die Chemotherapie in der MCL-Erstlinienbehandlung schon bald vor ihrer Ablösung? Möglicherweise. Denn zur Zeit laufen auch zwei Phase-III-Studien: ENRICH und MANGROVE (ISRCTN11038174/ NCT04002297), die im direkten Vergleich die Effizienz eines BTK-Inhibitors (Ibrutinib bzw. Zanubrutinib) plus Rituximab mit einer Chemoimmuntherapie überprüfen.
Während die Ergebnisse dieser Studien allerdings noch ausstehen, wollen wir einen weiteren Blick auf eine zur Zeit ebenfalls noch laufende Studie zu werfen, die den Vergleich Chemoimmuntherapie vs. chemotherapeutikafreie Therapie auf die (vorläufige) Spitze treiben könnte.
Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Revlimid (ViPOR) in Relapsed/Refractory B-cell Lymphoma. ClinicalTrials.gov ID NCT03223610
Unter dem Akronym "ViPOR" wurde hier so ziemlich alles, sagen wir einmal leger: 'zusammengekippt', was sich bisher im Rahmen chemotherapeutikafreier Medikation bewährt hat. Man hat im Grunde immer schon darauf gewartet. Und es gibt auch schon Zwischenergebnisse einer kleinen r/r-Mantelzelllymphom-Kohorte von 13 Teilnehmern (von denen allerdings nur 11 in die Auswertung gelangten). Doch 100% Ansprechrate bei 80% Komplettremissionen sind sicherlich ein vielversprechender Anfang. Weitere Zwischenergebnisse, etwa in einer Präsentation auf dem ASH im Dezember 2023, werden zeigen, wie dauerhaft diese Remissionen sind. Eine gute Nachricht in jedem Fall ist, dass sich die Toxizität des ViPOR-Schemas als niedriger als erwartet herausstellte. Und das lässt Raum für die Vermutung, dass über kurz oder lang noch ein oder zwei weitere Inhibitoren (-ib) oder monoklonale Antikörper (-mab) einem chemotherapeutikafreien Cocktail hinzugefügt werden könnten, ohne dass damit dessen Toxizität die einer Chemoimmuntherapie übersteigen sollte.
Die heißesten Kandidaten hierfür wären zur Zeit - ohne Anspruch auf Vollständigkeit -
PI3K-Inhibitoren (etwa: Idelalisib), CDK4/6-Inhibitoren (etwa: Palbociclib), PARP-Inhibitoren (etwa: Olaparib), mTOR-Inhibitoren (etwa: Temsirolimus), Proteasom-Inhibitoren (etwa: Bortezomib), HDAC-Inhibitoren (etwa: Vorinostat), ROR1-monoklonale Antikörper (etwa: Zilovertamab). Dazu kommt, dass demnächst verbesserte BTK-Inhibitoren anstelle von Ibrutinib in Kombinationstherapien verwendet werden dürften, etwa Zanubrutinib oder Pirtobrutinib.
Allerdings: welche der genannten (oder weiterer) Substanzen letztlich zum Einsatz kommen werden, lässt sich kaum absehen, da neben erwarteten positiven Kombinationseffekten immer auch - und hier gilt das Prinzip "trial and error" - mit einer unerwarteten inakzeptablen Toxizität gerechnet werden muss.
Aus diesem Grund wohl verzichtete die ViPOR-Studie vorsichtshalber auch auf jede Form zusätzlicher Erhaltungstherapie. Sollten die erzielten Remissionen sich nun als dauerhaft herausstellen, könnte es dabei bleiben. Umso deutlicher könnte dann der Vorteil einer chemotherapeutikafreien Medikation gegenüber einer 'traditionellen' Chemoimmuntherapie nicht erst in der Zweit-, sondern auch in der Erstlinie, sichtbar werden.
Studie des Monats: September 2023
Rituximab-Erhaltung: ja oder nein?
C. Sarkozy et al.: Very long-term follow-up of rituximab maintenance in young patients with mantle cell lymphoma included in the LYMA trial, a LYSA study, in: Journal of Clinical Oncology, Volume 41, Issue 16 suppl. (2023).
Manchmal sind es gar keine neuen Studien, die neue Erkenntnisse bringen, sondern das geduldige Abwarten darauf, ob aktualisierte Daten in längerfristigen "Follow-ups" frühe Evaluationen und Abschätzungen bestätigen. Zuweilen sieht man erst im Nachhinein etwas, was einer bloßen Extrapolation früher Ergebnisse entgehen musste. Der Idealfall eines solchen Langzeit-Follow-ups wäre etwa die Beobachtung in einer Therapiestudie, dass Studienteilnehmer ab einem bestimmten Zeitpunkt überhaupt kein Rezidiv mehr erleiden, sich also ein Plateau der PSF-Kurve ausbildet. (So dass erst ein weiteres, verlängertes Follow-up genauere Auskunft darüber geben können, ob dieses Plateau nicht doch wieder in einen längerfristigen Abwärtstrend übergeht.)
Hier soll es allerdings um ein anderes Thema gehen: die genauere Bestimmung des "overall survival" (OS), die im besonderen Interesse langfristiger Follow-ups liegt. Wenn mediane Überlebenszeiten zehn Jahre deutlich übersteigen, dann kann man in kurzfristiger angelegten Vergleichsstudien zwar Prozentsätze des Gesamtüberlebens nach einem bestimmten Zeitraum angeben, aber die Unterschiede, die sich hier ergeben, sind oft weniger aussagekräftig, als es zunächst erscheint. Das längerfristige Follow-up zur Rituximab-Erhaltung (vs. Beobachtung) in der LYMA-Studie zeigt das eindrucksvoll.
Während die frühen Ergebnisse der LYMA-Studie nicht nur auf ein signifikant höheres PFS, sondern auch auf eine signifikante Lebensverlängerung schließen ließen, ziehen die aktualisierten Daten des 7-Jahre-Follow-ups eben diese Hypothese wieder in Zweifel. Allenfalls ein Trend zugunsten eines höheren OS ist noch zu erkennen. Der Grund ist einfach benannt: Wer zuvor mit Rituximab-Erhaltung behandelt wurde, hat - gegenüber der bloßen Beobachtung - nach einem Rezidiv weitaus schlechtere Überlebensaussichten (1,1 Jahre vs. 4,6 Jahre), so dass sich der (auch weiterhin existierenden) 'Vorsprung' durch längere Progressionsfreiheit bei Rituximab-Erhaltung im OS weitgehend nivelliert. Gerade weil Rezidive unter Rituximab-Erhaltung im früheren Untersuchungszeitraum verhältnismäßig selten stattfanden, konnte erst das längere Follow-up die dann schlechteren Aussichten dieser Patienten im OS nach Rezidiv - gegenüber der Vergleichsgruppe - ans Tageslicht bringen.
Diese Ergebnisse werden zumindest all diejenigen trösten, die in der Erstlinie noch ohne Rituximab-Erhaltung behandelt wurden. Einen signifikanten Überlebensnachteil haben sie dadurch nicht erlitten. Gleichwohl könnten die Ergebnisse unserer "Studie des Monats" einen differenzierteren Umgang mit der Frage "Rituximab-Erhaltung: ja oder nein" eröffnen. Eine Abwägung wird dann stärker berücksichtigen müssen, dass zugunsten eines besseren PFS und eines wahrscheinlich immer noch leichten, wenn auch nicht mehr signifikanten Gesamtüberlebensvorteils eine höhere Infektanfälligkeit unter Rituximab in Kauf zu nehmen ist. Das kann vertretbar sein, muss aber - im individuellen Einzelfall - auch gewollt werden. Die Studie betont zwar, dass aufgetretene Infekte nicht zu einem erhöhten Todesfallrisiko führten, aber betrachtet für die Immunsupression unter Rituximab-Erhaltung vor allem den Zeitraum noch vor der Corona-Epidemie... Vielleicht gäbe es aber angesichts des Dilemmas, dass Rituximab gerade dadurch wirksam ist, indem es - als eine mit der Hauptwirkung verknüpfte Nebenwirkung - eine geschwächte Immunabwehr schwächt, aber auch noch einen "Kompromissvorschlag", der auf das Behandlungsschema der 2006 veröffentlichten wegweisenden "MCL2-Studie" der Skandinavischen Lymphomgruppe zurückgeht. Nach einer immunochemischen Behandlung mit Induktion, Konsolidierung und autologer Stammzelltransplantation nach dem "Nordischen Protokoll" wurde, in Verbindung mit regelmäßigen Testungen auf "minimal residual disease" Rituximab erst im Bedarfsfall (bei beginnend messbarer MRD-Positivität) gegeben. Tatsächlich konnte so ein klinischer Rückfall durchschnittlich immerhin noch um fünf Jahre verzögert werden. Für die MRD-negativen Patienten hingegen wurde so eine Übertherapie vermieden.
"Preemptive Rituximab" wurde das Konzept damals genannt. Sie können die Qualität (und die Englischkenntnisse) ihres Onkologen daran überprüfen, ob er es kennt.
Studie des Monats: August 2023
ZNS-Befall
Im Krankheitsverlauf eines Mantelzelllymphoms ist der Befall des zentralen Nervensystems (ZNS) eine ernsthafte Komplikation. Wenngleich insgesamt verhältnismäßig selten auftretend (in ca. 4% aller Fälle), steigt diese Zahl in Risikogruppen (blastischer Verlauf, KI-67 >50, tp-53 Mutation) auf über 20% an. Eine ZNS-Beteiligung wird gewöhnlicherweise eher spät im Krankheitsverlauf im Rahmen eines systemischen Rezidivs bzw. Progresses diagnostiziert, sie kann aber auch isoliert und gewissermaßen 'unerwartet' auftreten, im Durchschnitt etwa 2 Jahre nach Erstdiagnose. Noch in einer größeren retrospektiven Studie aus dem vergangenen Jahr, die einen Untersuchungszeitraum von 2000-2020 umfasst, wird die durchschnittliche Überlebenszeit ab Diagnose einer ZNS-Beteiligung mit etwa vier Monaten angegeben. Keine schönen Ausichten.
Angesichts dieser historischen Ausgangslage wirft die von uns nunmehr besprochene Studie einen Lichtstrahl auf eine 'düstere Landschaft' (als die wir die bis vor kurzem eingesetzten limitierten Therapieoptionen wohl bezeichnen dürfen).
Chiara Rusconi et al., Ibrutinib improves survival compared with chemotherapy in mantle cell lymphoma with central nervous system relapse, Blood, Vol. 140, Issue 17, October 27 2022
Noch um die Jahrtausendwende war eine Bestrahlung des Gehirns bei ZNS-Lymphomen mit häufig schweren Nebenfolgen (Demenz) die Regel. Zunächst flankiert, später abgelöst wurde diese Praxis durch den - teils auch intrathekalen - Einsatz von Chemotherapeutika, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können (Cytarabin, Methotrexat, Ifophosphamid) mit/ohne autologer Stammzelltransplantantation - in ihrem Einsatz beschränkt auf körperlich fitte Patienten ohne ernsthafte Begleiterkrankungen oder Organschäden. Diese Therapie konnte im Vergleich mit der vorherigen Praxis die Lebensqualität zwar etwas, die Lebenserwartung aber nicht nachhaltig verlängern.
Erst mit der Verfügbarkeit von BTK-Inhibitoren (Ibrutinib) tauchten erste Fallberichte über den Einsatz von Ibrutinib bei sekundären ZNS-Lymphomen auf. MCL-Patienten, die noch nach über einem Jahr diagnostizierter ZNS-Beteiligung in Vollremission waren, stellten vor dem geschilderten Therapiehintergrund eine Sensation dar. "Is the open mouth mightier than the needle?" fragt ein Artikel von Peter Martin in "Blood" (Oktober 2015). Die beginnende Diskussion über diese Frage hatte ihrerseits zur Folge, dass Ibrutinib immer häufiger - und zwar mit guten Ergebnissen - eingesetzt wurde. Und die hier besprochene Studie macht deutlich, dass es sich bei diesen Behandlungserfolgen um mehr als nicht-repräsentative Einzelfälle handelt. Sie vergleicht retrospektiv - anhand zweier Gruppen von je 29 Teilnehmern - die 'klassischen' Behandlungsergebnisse mit hirngängigen Chemotherapeutika mit den neueren Behandlungserfolgen mit Ibrutinib.
Die Daten sind eindeutig. Die mittlere progressionsfreie Zeit (PFS) nach Diagnose einer ZNS-Beteiligung bei MCL-Patienten beträgt 13,1 Monate unter Ibrutinib (gegenüber 4,1 Monaten unter Chemotherapeutika). Das entspricht fast dem PFS im systemischen Rezidiv unter Ibrutinib (13,8 Monate). Könnte man vielleicht sogar sagen, dass es keinen entscheidenden Unterschied (im PFS) macht, ob man eine ZNS-Beteiligung im Rezidiv hat oder nicht?
Noch gibt es zu wenig Daten, um diese kontraintuitiv erscheinende Hypothese zu untermauern - aber ich werde im Folgenden versuchen, sie zumindest nicht vollkommen unplausibel erscheinen zu lassen.
Werfen wir zunächst einen Blick auf die "Studie des Monats April 2022" zu Ibrutinib bei r/r MCL. Hier zeigt sich, dass bei dem soeben erwähnten durchschnittlichen PFS von 13,8 Monaten das Spektrum der Behandlungsergebnisse weit gefächert ist. Natürlich gibt es darunter auch viele ungünstiger gelagerte Fälle. Wir haben uns in der Besprechung der Studie allerdings vor allem auf die günstigen Vorbedingungen für einen längeren progressionfreien Verlauf bezogen (bei Erstrezidiv + POD >24 = 57.5 Monate; bei Komplettremission = 68.5 Monate).
Träfe meine Hypothese zu, dann müsste es auch Fälle geben, in denen trotz ZNS-Beteiligung im Rezidiv unter Ibrutinib eine progressionsfreie Zeit von mehr als 5 Jahren möglich ist. Vielleicht sollten wir davon ausgehen, dass es sich nicht um allzu viele Fälle handelt. Aber es müsste sie geben, insbesondere dann, wenn die Diagnose einer ZNS-Beteiligung 'unerwartet' ist, d.h. nicht auf bekannte Risikofaktoren zurückführbar ist.
Denn das eigentlich prognostisch Ungünstige einer ZNS-Beteiligung dürfte (und nur so ließe sich wohl meine Hypothese argumentativ stützen; jedenfalls angesichts der Möglichkeit einer Behandlung mit Ibrutinib) in den meisten Fällen nicht in der ZNS-Beteiligung selbst, sondern an den sie begünstigenden Begleitumständen liegen (blastischer Verlauf, KI-67 >50, tp-53 Mutation) - alles gewissermaßen 'alte Bekannte' für eine insgesamt eher ungünstige Prognose des weiteren Krankheitsverlaufs.
Es bleibt somit dieselbe Frage, die sich zur Weiterbehandlung nach einem Rezidiv (oder auch einer Unverträglichkeit) unter Ibrutinib stellt: ob mit oder ohne ZNS-Beteiligung.
Sie ist zumindest perspektivisch zu beantworten: sowohl die Weiterentwicklung von BTK-Inhibitoren (Zanubrutinib, Pirtobrutinib etc.) als auch der künftige verbesserte Einsatz von CAR-T-Zell-Therapien lassen hoffen, dass auch nach einem Rezidiv unter Ibrutinib das 'Ende der Fahnenstange' noch keineswegs erreicht ist.
Studie(n) des Monats: Juli 2023
Alternative BTK-Inhibitoren
Wieder einmal geht es um einen BTK-Inhibitor. Wir hatten (in der "Studie des Monats: April 2023") darüber berichtet, dass die Zulassung für Ibrutinib für MCL vom Hersteller (AbbVie) überraschend zurückgegeben wurde. Zwar gilt dies nur für den Vertrieb in den Vereinigten Staaten, aber das Wetterleuchten dieser Entscheidung ist durchaus auch in Europa wahrgenommen worden. Auch wenn hier weiterhin noch Ibrutinib als Standard in der Zweitlinientherapie angesehen wird - zeichnet sich doch ein Umdenken ab. Das muss deshalb erstaunen, weil ja gerade erst, als Konsequenz aus der TRIANGLE-Studie, vorgeschlagen wurde, Ibrutinib in der Erstlinie einzusetzen. Aber die Situation ist eine andere in Europa als in den USA: es gibt hier noch keine Marktzulassung von Acalabrutinib und Zanubrutinib für MCL und damit auch keine breite Diskussion darüber, ob nicht ein anderer BTK-Inhibitor als Ibrutinib in der MCL-Therapie besser geeignet wäre.
Ich hatte - in der "Studie des Monats: April 2023" - auf den schwindenden Marktanteil von Ibrutinib in der MCL-Therapie in den USA - vor der Rückgabe der Zulassung - gegenüber den beiden anderen 2nd generation BTK-Inhibitoren Acalabrutinib und Zanubrutinib hingewiesen. An einem schlechten Marketing liegt das nicht unbedingt. Weil noch keine "head-to-head-Studie" (Ibrutinib vs. Zanubrutinib) durchgeführt wurde, liegt (noch) kein eindeutiger Beweis dafür vor, dass die beiden 2nd generation BTK-Inhibitoren wesentlich bessere Ergebnisse im progressionsfreien (PFS) und Durchschnittsüberleben (OS) erzielen. Es gibt aber dennoch einen einleuchtenden Grund, der insbesondere Zanubrutinib gegenüber Ibrutinib favorisiert: es ist das bessere Nebenwirkungsprofil. Denn wenn man sich vergegenwärtigt, dass BTK-Inhibitoren gewöhnlich als Dauertherapie gegeben werden, ist die Beurteilung von Nebenwirkungen keineswegs ein Nebenthema. Jedenfalls nicht für die Patienten.
Zulassungsrelevante Studien interessieren sich vor allem für Nebenwirkungen einer Therapie, die potentiell lebensgefährlich sind. Nebenwirkungen, die die Lebensqualität - teilweise erheblich - einschränken, stehen da weniger im Fokus. Unter solchen Nebenwirkungen leidet nun aber auch die Hauptwirkung einer Therapie. In diesem Zusammenhang geht es nämlich im hohen Maße um "compliance", zu übersetzen ungefähr mit "Handeln (des Patienten) in Übereinstimmung mit den Vorgaben". Eine schlechte "compliance" bedeutet, dass sich Patienten nicht an die Dosierungs- und Einnahmevorschriften eines Medikaments halten, weil sie, mit anderen Worten, "nicht dahinterstehen" - bis hin zum Behandlungsabbruch.
Ibrutinib ist ein Medikament mit teilweise erheblichen Nebenwirkungen, jedenfalls bei einem Großteil der Patienten. Für Zanubrutinib trifft dies in deutlich geringerem Maße zu. Weil Nebenwirkungen eines Medikaments oft (wenn auch nicht immer) unabhängig von behandelten Erkrankungen auftreten, kann man sich zunächst an einem direkten Vergleich zwischen Ibrutinib und Zanubrutinib bei einer anderen Lymphomart, der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL), orientieren. Auf Basis der Daten der "ALPINE-Studie" wurde Zanubrutinib vor kurzem vom "Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen" (IQWIG) ein "erheblicher Zusatznutzen" (bei jüngeren Patienten) und zumindest ein "geringer Zusatznutzen" (bei älteren Patienten) gegenüber Ibrutinib bescheinigt. Dabei wirkte sich die bessere Verträglichkeit mittelbar auch auf das Durchschnittsüberleben aus.
Wie sieht es nun bei MCL aus? Hier liegt zwar kein direkter Vergleich zwischen Ibrutinib und Zanubrutinib vor, aber immerhin eine bereits ein Jahr alte Veröffentlichung: das Follow-up derjenigen Studie, die zur FDA-Zulassung von Zanubrutinib führte.
Es handelt sich hier um eine Studie, die mit 86 Teilnehmern an 13 verschiedenen Orten in China durchgeführt wurde. Und es erstaunt nicht, dass die zielgerichtetere Wirkung von Zanubrutinib sich auch in einem erheblich verbesserten Nebenwirkungsprofil niederschlägt. Und ob es nun die bessere Verträglichkeit und die daraus resultierende "compliance" oder eine gesteigerte pharmakologische Wirksamkeit ist: mit Zanubrutinib werden tiefere und andauerndere Remissionen als mit Ibrutinib erreicht. Der mediane progressionsfreie Verlauf (PFS) ist mit 33 Monaten gegenüber Ibrutinib (12.5 Monate) erheblich verlängert. Und obwohl der Altersschnitt der Studie deutlich geringer ist als in den akkumulierten Vergleichsstudien zu Ibrutinib (61 vs. 68 Jahre), schnitten die älteren Teilnehmer (über 65 Jahre) nicht schlechter ab als die jüngeren.
Ergebnisse, die fast zu gut erscheinen, um wahr zu sein. Überprüfen wir sie - soweit das geht - anhand einer weiteren, der ersten verfügbaren Studie zu Zanubrutinib bei MCL (2021), die allerdings nur eine geringe Anzahl an (32) Teilnehmern hatte.
Constantine S. Tam et al., Zanubrutinib for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma, in: Blood, Volume 6, Issue 21, June 21 2021
Hier wurde der mediane progressionsfreie Verlauf (PFS) mit 21.1 Monate angegeben - zwar eine deutliche Abweichung gegenüber der Studie von Song et al., aber immer noch erheblich besser als in den gepoolten Studien mit Ibrutinib (bei vergleichbarem Altersschnitt). Auch das Nebenwirkungsprofil erscheint zwar weniger günstig als in der chinesischen Studie - aber ebenfalls immer noch deutlich besser als im Vergleich mit Ibrutinib.
Eine weitere auffallende Diskrepanz zwischen den beiden Zanubrutinib-Studien klärt sich bei näherem Hinsehen. Neben der übereinstimmend hohen Ansprechrate (ORR: 84%) erstaunt in der Studie von Song et al. sehr hohe Anteil der vollständigen Remissionen (CR: 78%). In der Studie von Tam et. al. wurde eine erheblich geringere Zahl angegeben (CR: 25%). Tatsächlich wurden unterschiedliche Kriterien für die Einstufung einer Remission als CR verwendet: der hauptsächliche Unterschied liegt darin, dass bei Tam et al. (wie auch bei den Ibrutinib-Studien mit einer vergleichbaren Zahl an CRs) die Einstufung vor allem CT-gestützt vorgenommen wurde, in der Studie von Yong et al. wurden hingegen durchgängig PET-CTs zur Beurteilung herangezogen. Aber auch wenn hier kein alles entscheidender Unterschied zu Ibrutinib existieren sollte, wäre es doch zumindest plausibel, in Korrelation zum längeren PFS bei Zanubrutinib auch eine zumindest leicht höhere CR-Rate zuzugestehen.
Und trotz aller gesunden Skepsis (u.a. auch, weil noch zu wenig aussagekräftige Daten zum Langzeitüberleben mit Zanubrutinib vorliegen): vom Abwarten auf eine direkte Vergleichsstudie zwischen Zanubrutinib und Ibrutinib sollte man seine Therapieentscheidung nicht abhängig machen. Eine Alternative könnte allerdings Pirtobrutinib sein (vgl. "Studie des Monats: Mai 2023") - in jedem Fall als Ersatztherapie beim Auftreten von Mutationsresistenzen unter Zanubrutinib. Mehr lässt sich z.Zt. noch nicht begründet sagen.
Schließen wir daher mit einem praktischen Hinweis: Zanubrutinib kann in Deutschland nur im Off-label-use verschrieben werden. Der behandelnde Arzt muss deshalb einen Antrag an die Krankenkasse stellen. Da die Kosten für eine Behandlung mit Zanubrutinib allerdings (etwas) günstiger als die mit Ibrutinib sind, sollten die Chancen auf eine Befürwortung der beantragten Therapie aber gut stehen.
Und noch ein weiteres: Da es in präklinischen Studien deutliche Hinweise darauf gab, dass eine Kombination von Zanubrutinib mit Rituximab effektiver sein könnte als die Kombination Ibrutinib und Rituximab, wird nun diese Kombination (ZR + im Anschluss Z-Erhaltungsdosis vs. BR) in einer großangelegten Phase 3-Studie, allerdings nur für noch unbehandelte Patienten, untersucht. Man darf auf die Ergebnisse gespannt sein.
Studie des Monats: Juni 2023
Rituximab/Bendamustin/Cytarabin (R-BAC)
Die Kombination von Bendamustin + Rituximab (BR) ist ein bewährtes chemo-immuntherapeutisches Konzept, das in Deutschland aufgrund seiner relativ guten Verträglichkeit insbesondere bei älteren und gebrechlichen Patienten (mit gesundheitlichen Einschränkungen) verwendet wird. Vor diesem Hintergrund liegt es jedoch nicht unbedingt nahe, zusätzliche Medikamente in das Schema zu integrieren (weil dadurch die Toxizität und damit die Nebenwirkungen der Medikation zunehmen). Außerhalb Deutschlands wird RB hingegen sehr viel eher auch als mögliche Grundlage für noch wirksamere Medikamentenkombinationen angesehen. Wir haben etwa in der "Studie des Monats April" eine Kombination von BR mit Ibrutinib besprochen (SHINE-Studie), eine andere Studie (LENA-BERIT) prüft eine Kombination mit Lenalidomid. Und sowohl Bortezomib als auch Venetoclax sind relativ erfolgreich zu BR addiert worden. Hingegen wurde eine Studie, die sogar einen 4-Komponenten-Mix (BR, Ibrutinib, Venetoclax) prüfte, aufgrund mehrerer Todesfälle vorzeitig geschlossen. Unter den Bedingungen der COVID-19-Pandemie war die immunhemmende Wirkung der Kombination zu hoch.
(Hämatologische) Toxizität ist tatsächlich ein nicht zu unterschätzendes Problem auch bei der in Folge von uns besprochenen, vielversprechenden Kombination BR + Cytarabin.
Ursprünglich in Hochdosis zur Behandlung von Leukämien verwendet, wurde Cytarabin (ebenfalls in Hochdosis) in Standard-Immunchemotherapien zur Behandlung von Lymphomen integriert (etwa: R-Hyper-CVAD, "Nordisches Protokoll", R-CHOP/R-DHAP). Sehr wirksam, ziemlich toxisch - und nur für gesundheitlich fitte Patienten bis zu einem Alter von ungefähr 65-70 Jahren geeignet. Visco et al. entwickelten an mehreren klinischen Zentren in Oberitalien daher ein für ältere Patienten modifiziertes Regime (R-BAC-800). Weil aber auch so die Toxizität für ein Patientenkollektiv mit dem Durchschnittsalter 70+ immer noch bedenklich zu nennen war, modifierte die Studienleitung die Cytarabin-Dosis ein weiteres Mal. 2014 wurde dann "R-BAC-500" zur Grundlage einer Studie mit 57 Patienten gemacht, deren (eindrucksvolle) Langzeitgebnisse jetzt vorliegen.
M. Ch. Tisi et. al.: "Long term follow-up of Rituximab plus Bendamustine and Cytarabine (R-BAC) in elderly patients with newly diagnosed MCL" in: blood advances (may 12, 2023) pdf
Tatsächlich lebten nach sieben Jahren Beobachtungszeit noch fast 2/3 der ursprünglichen Studienteilnehmer (OS = 63%), und - noch erstaunlicher - die allermeisten von ihnen in Remission (PFS = 55%). Dies in einem Patientenkollektiv mit sehr viel ungünstigeren Vorbedingungen (Durchschnittsalter: 71 Jahre, 44% MIPI-Hochrisikopatienten, 25% blastoide/pleomorphe Histologie) als in einschlägigen Vergleichsstudien mit ähnlichen Ergebnissen. (Da insbesondere eine blastoide/pleomorphe Histologie auch unter R-BAC-500 ein Risiko-Indikator blieb, wird in einer zur Zeit laufenden Studie die Kombination R-BAC-500 + Venetoclax in Hochrisikogruppen geprüft.) Es stellt sich daher die Frage, ob sich angesichts dieser eindrucksvollen Ergebnisse R-BAC-500 zumindest bei älteren Patienten als Standardmedikation neben oder gar an Stelle von BR etablieren könnte?
Ein genauerer Blick in die Studie gibt hierfür zumindest die Bedingungen vor: Denn immer noch war die Cytarabin-Dosis für einen großen Teil der Studienteilnehmer zu hoch. Tatsächlich absolvierten nur 67% der Patienten die volle Anzahl von sechs Zyklen und nur bei 25% musste keine Reduktion der Cytarabin-Dosis vorgenommen werden. Überraschenderweise jedoch schnitten Patienten mit nur vier Zyklen R-BAC-500 und/oder einer Reduktion der Cytarabin-Dosis (gewöhnlicherweise um ein Drittel) keineswegs schlechter ab als die Vergleichsgruppe. Vielleicht wäre daher - auch im Hinblick auf das im Vergleich zu anderen Therapieoptionen erhöhte Auftreten von Zweittumoren - eine weitere Cytarabin-Dosisabsenkung von vornherein (und nicht nur individuell) sinnvoll. Durch die verminderte Toxizität könnten weitaus mehr (ältere, gebrechliche) Patienten eine dann verträglichere Medikation im R-BAC-Schema in Betracht ziehen.
Tatsächlich ist die Standarddosierung von Krebsmedikamenten keineswegs in Stein gemeißelt. Ihre Festlegung erfolgt in Eskalationsstudien (in aufsteigender Dosis) und richtet sich - nach dem Grundsatz "viel hilft viel" - an der maximal tolerablen Dosis aus (in der ursprünglichen Phase-1-Studie von Visco et. al. waren das noch 3 x 800 mg/m² Cytarabin pro Zyklus). Jede (spätere) Absenkung dieser Standarddosis, etwa hin zu den aktuellen 3 x 500 mg/m² Cytarabin pro Zyklus, geschieht allein nach dem Grundsatz "trial and error". Und genau deshalb spräche - bis zum Beweis des Gegenteils (einer signifikanten Wirkungsminderung) - auch erst einmal nichts Grundsätzliches gegen eine weitere Verminderung der Standarddosis zugunsten einer Erweiterung des Patientenkollektivs, etwa auf nur 2 x 500 mg/m² Cytarabin pro Zyklus, in nur vier statt sechs Zyklen (bei vollständiger Remission). Eine individuelle Dosisreduzierung wäre im Bedarfsfall zusätzlich möglich. Und tatsächlich weist die aktuelle Therapiepraxis in diese Richtung.
Im Ergebnis also "R-BAC-250" oder gar "R-BAC-200"? Es käme auf den Versuch an.
Vielleicht ist manchmal weniger mehr.
Studie des Monats: Mai 2023
Pirtobrutinib: ein non-kovalenter BTK-Inhibitor
Am 26. April hat der medizinische Gutachterdienst der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) die Erteilung einer bedingten Zulassung für das Medikament Jaypirca (Pirtobrutinib), einen reversiblen, nicht-kovalenten BTK-Inhibitor, befürwortet. Bis zur endgültigen, formalen Zulassung durch die EMA wird es wohl Juli werden - aber immerhin... (Ich verweise auf meinen im Nachhinein "prophetisch" zu nennenden Abschlusssatz der "Studie des Monats April".) Die Zulassungsempfehlung für Pirtobrutinib stützt sich auf die bereits 2021 auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) vorgestellte Phase I/II BRUIN-Studie, zu der mittlerweile ein etwas längeres Follow-up vorliegt, das wir uns nun ansehen wollen.
Wang ML, Shah NN, Jurczak W, et al. Efficacy of Pirtobrutinib in Covalent BTK-Inhibitor PreTreated Relapsed / Refractory Mantle Cell Lymphoma: Additional Patients and Extended Follow-up from the Phase 1/2 BRUIN Study. Blood. 2022;140(Supplement 1):9368-9372.
Die gewöhnlicherweise aussagekräftigsten Studiendaten, nämlich die Ansprechrate (ORR: 58%) - davon vollständig (CR: 20%) - sowie der "progressionsfreie Verlauf" (PFS, 7,4 Monate) sind auf den ersten Blick gut, vielleicht nicht sensationell zu nennen - aber es kommt hier auf eine Einordnung dieser Daten vor allem in das, sagen wir, "medikamentöse Umfeld" an. Zunächst zum Studiendesign: die BRUIN-Studie wurde durchgeführt mit 90 teilweise stark vorbehandelten MCL- Patienten mit einem Durchschnittsalter von 70 Jahren, die allesamt einen (kovalenten irreversiblen) BTK-Inhibitor (zumeist Ibrutinib) erhalten hatten; 82% davon waren rezidivär/refraktär, die anderen 18% hatten die Therapie mit einem BTK-Inhibitor aufgrund von Unverträglichkeit abgebrochen. Nehmen wir zunächst ausschließlich die Rezidiv-/Refraktärpatienten in den Blick: in dieser Gruppe lag die Ansprechrate auf Pirtobrutonib immerhin noch bei 50%. Das ist, natürlich, weniger hoch als in der vorherigen Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor, aber die Studie war ja nicht als Vergleich konzipiert, sondern sollte untersuchen, ob mit Pirtobrutinib eine (deutliche) Verlängerung der Therapie mit BTK-Inhibitoren möglich ist. Und das scheint so zu sein, wenn man die (zusätzliche) durchschnittliche Ansprechdauer (DOR) von Pirtobrutinib (14,8 Monate) in dieser Patientengruppe betrachtet. Und wenn man das medikamentöse "Setting" betrachtet, in dem BTK-Inhibitoren eingesetzt werden, ist die Ansprechdauer bei Pirtobrutinib ebenso zu berücksichtigen wie die progressionsfreie Zeit, weil es oft darum geht, wie viel (Überbrückungs-)Zeit ab dem Therapieversagen kovalenter BTK-Inhibitoren für die Einleitung der Folgetherapie (zunehmend: CAR-T-Zelltherapie) bleibt.
Ob Pirtobrutinib oder ein anderer nicht-kovalenter, reversibler BTK-Inhibitor Ibrutinib & Co. ablösen wird, also von vornherein in der Zweitlinie, später vielleicht sogar in der Ersttherapie gegeben wird, kann man, solange die Ergebnisse einer entsprechenden, z. Zt. durchgeführten Phase III-Studie zum direkten Vergleich von Pirtobrutinib mit nicht-reversiblen BTK-Inhibitoren in R/R MCL noch nicht vorliegen, nur mutmaßen. Die Wahrscheinlichkeit ist jedoch nicht gering, dass es auf Dauer genau so kommen könnte, da zusätzlich - und das ist ein weiteres wichtiges Ergebnis der BRUIN-Studie - Pirtobrutinib deutlich besser verträglich zu sein scheint als etwa Ibrutinib: nur 3% der Pirtobrutinib-Patienten brachen ihre Teilnahme an der Studie aufgrund von Unverträglichkeiten ab. Welchen Platz nun auch immer Pirtobrutinib in künftigen Behandlungsschemata einnehmen wird, für MCL-Patienten ist das in jedem Fall eine gute Nachricht.
Studie(n) des Monats: April 2023
Ibrutinib-Langzeitstudien
Zwei gepoolte Analysen zu dem erst seit knapp 10 Jahren zugelassenen (später dazu mehr!) BTK-Inhibitor Ibrutinib, der sich mittlerweile als Standard in der Zweitlinienbehandlung etabliert hat. Zwar zeichnen unterschiedliche Autoren (Simon Rule und Martin Dreyling) verantwortlich, aber der letztere war schon am Zustandekommen des ersten Artikels beteiligt und dem ersteren wird im zweiten Artikel für seine (frühere) Mitarbeit gedankt. Wirklich unterschiedlich ist eigentlich nur der Beobachtungszeitraum der den Analysen zugrundeliegenden Studien: er beträgt das eine Mal 7.5, das andere Mal annähernd 10 Jahre. Und erfreulicherweise bestätigen die späteren Daten den bereits vorher aufgezeigten Trend: Ein nicht unerheblicher Anteil von Patienten erreicht mit Ibrutinib eine langandauernde Remission. Tatsächlich zeigen die gepoolten Analysen, dass es (in absteigender Reihenfolge) drei Patientengruppen gibt, die in besonderer Weise, d.h. für längere Zeit, von Ibrutinib profitieren: a) Patienten, die eine vollständige Remission ("CR") mit Ibrutinib erreichen; b) Patienten, die ab Beginn der Erstlinienmedikation länger als zwei Jahre kein Rezidiv hatten ("POD >24"); c) Patienten in der Zweitlinienbehandlung ("1 prior line of treatment", d.h. nach einem ersten Rezidiv oder dem Nicht-Ansprechen auf die Medikation in erster Linie). Wer als Patient den letztgenannten Gruppen - sowohl b) als auch c) - angehört oder sogar eine Vollremission unter Ibrutinib erreicht , wird mit Interesse sehen, dass für diese Fallgruppen die mittlere progressionsfreie Zeit mit Ibrutinib bei 57,5 bzw. 68,5 Monaten liegt und dass, wie Simon Rule es ausdrücklich anmerkt, ab einer progressionsfreien Zeit von 6 Jahren ein Plateau erreicht zu sein scheint, weitere Rezidive also (bisher) nicht mehr vorkommen. Die späteren Daten der 10-jährigen Nachverfolgung bestätigen das, wenngleich Martin Dreyling, etwas vorsichtiger, diesen Umstand nicht gesondert hervorhebt.
Was aber beide Metastudien betonen, ist ein Ergebnis, das eine alte Grundregel der (chemotherapeutischen) Lymphombehandlung in Frage stellt. Sie lautet: die erste Behandlung ist bei weitem die effektivste, im weiteren lässt der Behandlungserfolg deutlich nach. In diesem Sinne zeigt etwa eine Untersuchung zu MCL-Therapien aus dem Jahre 2016 (die sich auf einen Zeitraum bezieht, in dem Ibrutinib noch nicht flächendeckend eingesetzt wurde), dass die durchschnittliche progressionsfreie Zeit in der Zweit- im Vergleich zur Erstlinientherapie um 70% (14.0 Monate gegenüber 47.4 Monate) und in der Drittlinie (6.5 Monate) sogar um 86% abnahm.
Tatsächlich hat sich - und die hier besprochenen gepoolten Analysen zeigen es - Ibrutinib auch in dieser Hinsicht als ein "game changer" herausgestellt. Wurde es in der Zweitlinie verwendet, war die durchschnittliche Zeit bis zum Rezidiv in etwa genauso lang wie in der vorhergehenden Therapie. In der Untergruppe der Patienten mit Spätrezidiven ("POD >24") in der Erstbehandlung (nach durchschnittlich 42.2 Monaten) war die durchschnittliche Zeit bis zum Rezidiv unter Ibrutinib (nach durchschnittlich 57.5 Monaten) sogar deutlich verlängert.
Angesichts dieser Ergebnisse umso überraschender hat vor zwei Wochen die Food and Drug Administration (FDA), die für die Zulassung von Medikamenten zuständige US-amerikanische Behörde, Ibrutinib (nach einer beschleunigten Zulassung im Jahre 2013) die nunmehr notwendige volle Zulassung verweigert. In einer eigenwilligen Interpretation der Ergebnisse der SHINE-Studie (zum Nachlesen: Studie des Monats Januar 2023),
betont die FDA, dass sie ihre Bedenken gegenüber den nicht ganz unerheblichen Nebenwirkungen von Ibrutinib nicht ausgeräumt sieht. Ob es sich bei dieser Phase III-Studie wirklich um "mehr SHINE als Sein" handelt oder nicht - jedenfalls hat AbbVie, der Medikamentenhersteller, als Konsequenz angekündigt, Ibrutinib als Medikament für die Behandlung von r/r MCL vom amerikanischen (wichtig: nicht vom europäischen) Markt zu nehmen.
Wie muss man das als MCL-Patient lesen? Vielleicht so: mit Acalabrutinib, Zanubrutinib und Pirtobrutinib stehen bereits drei weitere BTK-Inhibitoren (jeweils mit beschleunigter Zulassung durch die FDA) auf dem US-Markt bereit, an die AbbVie kontinuierlich Marktanteile verliert. Angesichts dieser wachsenden Konkurrenz wird AbbVie keine weitere aufwendige Phase III-Studie zur Rettung der Zulassung für Ibrutinib bei r/r MCL initiieren. Denn die soeben genannten drei Medikamente sind Ibrutinib in Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil mindestens ebenbürtig, wahrscheinlich sogar überlegen.
In Europa ist die Situation eine andere. Hier steht für die Behandlung von r/r MCL im Regelfall lediglich Ibrutinib, allerdings auch im Weiteren, zur Verfügung. Weder Acalabrutinib, noch Zanubrutinib, noch Pirtobrutinib sind für die Indikation MCL bisher durch die European Medicines Agency (EMA) zugelassen. Es wäre aber langsam an der Zeit.
Studie des Monats: März 2023
Chrono- und Gendermedizin
Nein, kein Irrtum: Obwohl sich diese Studie auf eine andere Lymphomart bezieht, ist sie auch für MCL-Patienten von Interesse. Das liegt daran, dass die hier untersuchte Chemoimmuntherapie, R-CHOP, gleichermaßen für die Behandlung von DLBCL und MCL, verwendet wird und hier lediglich die simple Frage beantwortet werden soll, ob die Medikation besser morgens oder nachmittags stattfinden sollte. Die kürzlich durchgeführte koreanische Studie im Überschneidungsbereich zweier medizinischer Randdisziplinen, der Chrono- und der Gendermedizin, zeigt, dass Männer und Frauen hier nicht über einen Kamm zu scheren sind. So weiß man seit Längerem, dass die Wirkung und Verträglichkeit von Chemotherapien (in je nach WIrkstoffgruppe bzw. -prinzip unterschiedlicher Weise) von der Interaktion mit dem circadianen Rhythmus auf Zellebene abhängt und dass es hierbei zusätzlich Unterschiede zwischen Männern und Frauen gibt, weil einerseits Medikamente von Männern und Frauen in unterschiedlicher Geschwindigkeit verstoffwechselt werden und andererseits die Oszillationen circadianer Rhythmen bei Frauen größere Amplituden aufweisen. (Zusätzlich gibt es - bei beiden Geschlechtern - individuell voneinander abweichende circadiane Biologien, etwa von "Eulen" und "Lerchen" in Bezug auf den chronobiologisch leitenden Rhythmus, den Wach- und Schlafrhythmus.) Ein weites Feld also für Studien der Chrono- und Gendermedizin, die allerdings tendenziell unterfinanziert sind, da sie sich nur am Rande des Interesses der Pharmaindustrie an der Entwicklung und Erprobung (und Vermarktung) neuer Medikamente bewegen.
Gleichwohl lassen die Ergebnisse der Studie aufhorchen: Während bei Männern der Unterschied zwischen einer R-CHOP-Medikation morgens (8.30 Uhr) und nachmittags (14.30 Uhr) statistisch nicht ins Gewicht fiel , war er bei Frauen signifikant. Nach einer Beobachtungszeit von 60 Monaten war in der "Morgengruppe" die Sterblichkeit drastisch, nämlich sieben Mal (19,6% vs. 2,8%) und das Risiko eines Rezidivs immerhin noch 2,5 Mal höher (33,3% vs. 13,9%) als bei der "Nachmittagsgruppe". Und auch nach einer statistischen "Glättung" durch eine multivariable Analyse blieb ein eindeutige Tendenz bestehen.
Sicherlich lässt sich einwenden, dass die verhältnismäßig geringe Teilnehmerinnenzahl an der Studie (51 Frauen in der Morgengruppe standen 36 Frauen in der Nachmittagsgruppe gegenüber) erklärt, dass es zu so erheblichen Unterschieden kommen konnte. Zudem machen die Unterschiede in Verlauf und Prognose bei DLBCL und MCL eine einfache Übertragung der Ergebnisse unmöglich. Dennoch haben die Ergebnisse der Studie einen generellen Wert für (weibliche) Lymphompatienten - jedenfalls legt die Erklärung, die die Autoren der Studie für den signifikanten Unterschied in den Ergebnissen geben, dies nahe. Denn ihre Erklärung zielt in erster Linie auf die bessere Verträglichkeit von R-CHOP bei einer Medikation am Nachmittag. Wohlgemerkt: für Frauen. Diese bessere Verträglichkeit wiederum führte nämlich dazu, dass in der "Morgengruppe", bedingt durch eine erheblich höhere Anzahl von Infektionen und neutropeniebedingtem Fieber, bei einer großen Anzahl von Patientinnen Dosisreduktionen der Medikation vorgenommen werden mussten und dies (und keine okkulte Ursachen), so mutmaßen die Autoren der Studie vermutlich zu Recht, dürfte dann auch der wesentliche Grund für die deutlich besseren Therapieergebnisse in der Vergleichsgruppe gewesen sein, in der kaum Dosisreduktionen stattfanden.
Lässt sich bereits jetzt schon praktischer Nutzen aus dieser Studie ziehen, ohne erst weitere Untersuchungen in der Sache abzuwarten? Zumindest wohl für Frauen, die sich einer Therapie mit R-CHOP unterziehen und denen ihr konkreter Behandlungszeitpunkt im Tagesverlauf egal ist. Da es keine bekannten Risikofaktoren einer Medikation am Nachmittag gibt (häufig wird dieser Zeitpunkt aus nicht-medizinischen, etwa aus beruflichen Gründen gewählt), hat man bzw. frau das Äquivalent zu dem, was in der Finanzmarkttheorie scherzhaft "free lunch" genannt wird: ein - statistisch gesehen - höherer Ertrag ohne ein damit einhergehendes gesteigertes Risiko.
Studie des Monats: Februar 2023
Lenalidomid-Erhaltung: ja oder nein?
Bendamustin-Rituximab (BR) ist eine Standardinduktionstherapie, die insbesondere, aber nicht nur, bei älteren Patienten zur Anwendung kommt. Lange Zeit war aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse ungeklärt, ob nach BR-Induktion eine anschließende Rituximab-Erhaltungstherapie gegeben werden sollte - aber es scheint so, als ob sich das Pendel eher in Richtung der Befürworter neigen würde. Doch wenn man nun schon einmal dabei ist, kann man natürlich auch auf die Idee kommen, ob nicht eine intensivierte Erhaltungstherapie unter Hinzunahme von Lenalidomid noch bessere Resultate zeitigt. Unwahrscheinlich ist das zumindest nicht: Unter dem Titel R² gilt die Kombination Rituximab + Lenalidomid als eine der wenigen etablierten, wirksamen chemotherapiefreien Behandlungsmöglichkeiten. Und was für die Induktionstherapie gilt, sollte auch für die Erhaltungstherapie gelten. Doch Vorsicht: nicht alles, was plausibel ist, tritt in Wirklichkeit auch ein. Weil Studien auf Basis plausibler Annahmen zu deren Überprüfung in der Realität konstruiert werden, sind ihre Ergebnisse manchmal auch enttäuschend. So auch hier: Die Hinzufügung von Lenalidomid zu Rituximab in der Erhaltungstherapie nach R/B-Induktion in der Erstlinie führt zu keiner signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio LR vs. R: 0.96, d.h. eine nur um 4% höhere Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens mit LR bis zu dem Zeitpunkt des progressionsfreien Überlebens mit R), dies aber um den Preis erhöhter Toxizität. Aber muss man über dieses Ergebnis wirklich enttäuscht sein? "Ent-täuschung" heißt doch letztlich nichts anderes, als dass man sich von einer Täuschung (einer plausiblen, aber nicht zutreffenden Annahme) befreit hat. Und auch dafür - manchmal vergisst man es - sind Studien da. Sie widerlegen Hypothesen, die man - jedenfalls in unveränderter Form - nun nicht weiter verfolgen sollte. Zugunsten neuer - zu überprüfender - Hypothesen.
Studie des Monats: Januar 2023
Bendamustin/Rituximab/Ibrutinib
Als Ergebnisse einer großangelegten Studie werden in dieser Kurzzusammenfassung zwar nur vorläufige Daten aus der Mitte des Jahres 2022 vorgestellt, aktuell genug aber, um mit ihnen eine Grundsatzfrage in der Onkologie anzusprechen, die sich für die MCL-Therapie in besonderer Form stellt. Es ist das Problem der Sequenzierung. Hierbei geht es um die Frage, ob eine Therapie aus der (im Idealfall einmaligen) Kombination möglichst vieler verschiedener Wirkstoffe oder aus deren sukzessiver Abfolge in aufeinanderfolgenden Therapieschritten (und dann, weitere Frage, in welcher Reihenfolge?) bestehen sollte. Da die simultane Gabe unterschiedlicher Wirkstoffe oft einen "synergetischen", d.h. einen ein- oder gegenseitig wirkstoffverstärkenden Effekt hat, galt in der Therapie von Leukämien und Lymphomen das Prinzip "Hit 'em once and hit 'em hard". Und tatsächlich lassen sich bestimmte Leukämien und Lymphome mit oft hochdosierten Kombinations-Chemotherapien ein für allemal heilen. Das Mantelzelllymphom gehört wahrscheinlich nicht dazu. Wenn hier ein Rezidiv nach einer Chemotherapie - zumindest als Regelfall - angenommen werden muss, lässt sich für den Grundsatz des "Hit 'em once and hit 'em hard" eine andere Begründung finden: Sie besteht darin, dass eine chemotherapeutische Behandlung zu mutationsbedingten Resistenzen gegen Chemotherapeutika führt, so dass Behandlungsversuche nach einem Rezidiv deutlich weniger effektiv als zuvor sind. "Simultan" ist hier also, auch wegen der bereits erwähnten ein- oder gegenseitigen Verstärkungswirkung, immer noch besser als "sukzessiv".
Bezieht man nun aber andere, nicht-chemotherapeutische Wirkstoffe (hier: den BTK-Inhibitor Ibrutinib) in Therapieüberlegungen mit ein, liegen die Dinge weniger eindeutig. Und in dieser Perspektive relativiert sich auch das zunächst erfreulich klingende Zwischenergebnis der SHINE-Studie. Ibrutinib, zusätzlich zur Kombination von Bendamustin und Rituximab + R-Erhaltung (der Standardtherapie für ältere Patienten) gegeben, führte dazu, dass sich der mediane progressionsfreie Krankheitsverlauf (PFS) der Studienteilnehmer (im durchschnittlichen Alter von 71 Jahren) von 52,9 Monaten auf 80,6 Monate erhöhte. Immerhin ein Anstieg um über die Hälfte. Aber: das mediane Gesamtüberleben der Studienteilnehmer blieb in beiden Therapiearmen ohne signifikanten Unterschied. Zumindest hier gilt also nicht automatisch, dass "simultan" "sukzessiv" schlägt. Auch für weitere in der Studie untersuchte Parameter wurden uneindeutige Ergebnisse ausgewiesen. Die Toxizität von BR wurde durch die Hinzufügung von Ibrutinib nicht wesentlich erhöht. Die Lebensqualität war in beiden Therapiearmen gleich hoch.
Immerhin lässt sich zusammenfassend sagen, dass die Addition von Ibrutinib zu BR eine weitere gangbare Therapieoption in der Erstlinienbehandlung eröffnet. Die Frage "simultan" oder "sukzessiv" wird sich aber für die Behandlung des Mantelzelllymphoms wohl erst unter Einbezug zusätzlicher Substanzen bzw. neuer Therapieformen (etwa: BCL-2-Inhibitoren, ROR1-Inhibitoren, CAR-T-Zelltherapien, BiTEs) klären lassen.
Studie(n) des Monats: Dezember 2022
Chemotherapiefreie Optionen
Jia Ruan, John P. Leonard et al.: Acalabrutinib-Lenalidomide-Rituximab (ALR) with Real-Time Monitoring of MRD in Patients with Treatment-Naive Mantle Cell Lymphoma (Abstract).
Diese Phase-2-Studie, deren Ergebnisse am 10. Dezember auf dem ASH 2022 präsentiert werden, stellt einen neueren Versuch dar, eine chemotherapiefreie Erstlinienbehandlung zu etablieren. Hierzu wird ein bereits bewährter Therapieansatz (Rituximab+Lenalidomid) zusätzlich mit einem BTK-Inhibitor kombiniert. Und zumindest auf den ersten Blick lassen sich die Ergebnisse am Ende eines zweieinhalbjährigen Untersuchungszeitraums sehen: bei akzeptabler Toxizität sind 100% progressionsfreies und 100% Gesamt-Überleben nicht zu überbieten. Gibt es hier einen Haken?
Zwar ist die Studie mit 24 Teilnehmern nicht sehr umfangreich (wie alle Phase-2-Studien) - aber immerhin sind die Teilnehmer keineswegs, weder nach Durchschnittsalter noch Risikoprofil, "handverlesen". Was die Studie (noch) nicht klären kann, ist die Frage, wie langanhaltend die erzielten Remissionen sind bzw. sein werden. Und, ebenso wichtig, ob nach einem Rezidiv therapeutische Optionen bestehen, mit denen das durchschnittliche Gesamtüberleben der "Standard-of-care-Patienten" (Induktion mit Cytarabin enthaltender Chemotherapie, danach autologe Stammzelltransplantation, Rituximab als Erhaltungstherapie) übertroffen wird.
Einen etwas längeren Untersuchungszeitraum und eine etwas höhere Teilnehmerzahl hat die Studie von Eva Giné u.a. "Ibrutinib in Combination with Rituximab for Indolent Clinical Forms of Mantle Cell Lymphoma" (4/2022).
Auch hier werden ähnlich gute Ergebnisse erzielt, allerdings, wie der Titel der Studie schon anzeigt, bei einer ausgewählten Patientengruppe mit indolentem Verlauf. In der Untergruppe der (indolenten) Patienten mit geringen oder mittleren Risikofaktoren liegt deren progressionsfreier Verlauf selbst nach 5 Jahren noch bei 100%. Doch so gut diese Ergebnisse sind, so schwierig ist es, sie eindeutig zu bewerten. Und das liegt in diesem Fall zusätzlich daran, dass der Vergleich gegenüber dem "standard of care" keineswegs eindeutig positiv ausfällt. Betrachtet man dort nämlich gesondert (auch) nur die Patienten mit niedrigem Risikoprofil, beträgt deren durchschnittliche progressionsfreie Zeit - je nach Studie variierend - bis zu 15 Jahren. Langzeitüberleben oder gar Heilung? Folgen wir einem der ausgewiesenen klinischen Experten für MCL, Michael Wang (18.08.22 auf Twitter): "After consultation of many senior lymphoma experts whose clinic has long-term survivors, if MCL goes into a complete remission for 15 years, relapse is rarely heard of, one may cautiously say this might be a cure." Fast zu schön, um wahr zu sein... Aber angesichts solcher Verheißungen will man natürlich möglichst sicher sein, dass eine chemotherapiefreie Behandlung auch gleichen Erfolg erzielt.
In einer umfangreichen Phase-3-Studie ("TRIANGLE"), deren Ergebnisse am 11. Dezember auf dem ASH 2022 vorgestellt werden, geht es zwar (noch) nicht um eine chemotherapiefreie Therapie, aber doch um einen nicht zu unterschätzenden Schritt in diese Richtung.
M. Dreyling u.a.: "Efficacy and Safety of Ibrutinib Combined with Standard First-Line Treatment or as Substitute for Autologous Stem Cell Transplantation in Younger Patients with Mantle Cell Lymphoma" (Abstract).
Auch hier wird ein BTK-Inhibitor in der Erstlinie untersucht. Im Unterschied zu den beiden vorher genannten Studien wird Ibrutinib aber im ersten Arm der Studie mit Chemotherapie (R-CHOP/R-DHAP) kombiniert und anschließend - zusammen mit Rituximab - als Erhaltungsdosis gegeben. Um es vorwegzunehmen: dieser Ansatz schlägt sich gegenüber den jeweils Chemotherapie und Stammzelltransplantation enthaltenden zwei weiteren Studienarmen erfolgreich. Und es ist deshalb wohl davon auszugehen, dass Ibrutinib + Immunchemotherapie (etwa R-CHOP/R-DHAP) + R/I-Erhaltungstherapie aufgrund der geringeren Toxizität demnächst Immunchemotherapie + autologe Stammzelltransplantation + R-Erhaltungstherapie als Standardtherapie ablösen dürfte. [Nachtrag vom 2.2.2023: Und so wird es wohl auch tatsächlich kommen. Noch steht eine offizielle Publikation der Studie, die Übernahme in die offiziellen Richtlinien und eine Zulassung durch die EMA aus - aber schon jetzt ist klar: hier handelt es sich um einen "game changer". (Podcast: BTK-Inhibition vs. HD-Therapie beim Mantelzelllymphom. Peter Borchmann im Gespräch mit Martin Dreyling.)]
Ob in einigen Jahren chemotherapiereduzierte oder gar -freie Behandlungsansätze, wohl in jedem Fall in der Minimalkombination eines BTK-Hemmers und eines monoklonalen Antikörpers (etwa: Ibrutinib/Obinutuzumab +), zumindest für bestimmte Patientengruppen ein tragfähiges Behandlungsangebot in der Erstlinie darstellen werden, harrt jedoch weiterer Untersuchung.
Studie(n) des Monats: November 2022
Überlebenszeit in "Real-Life-Studien"
Sogenannte "Real-World-Studien" werden - meist länderspezifisch - aus national verfügbaren Datenbanken retrospektiv erstellt. Das unterscheidet sie von "akademischen" - oft auch pharmazieindustriefinanzierten - Studien, die gewöhnlicherweise etwas bessere Ergebnisse liefern, etwa weil die medizinische Betreuung umfangreicher ist, die Teilnehmer einer gewissen Auswahl unterliegen und tendenziell kooperativer sind. Das Interesse "akademischer Studien" ist oft auf eine eng umrissene Fragestellung gerichtet - die ganz allgemeine Frage nach der durchschnittlichen Überlebenszeit mit MCL gehört nicht dazu und kann tatsächlich wohl am ehesten durch "Real-World-Studien" beantwortet werden, auch wenn die hier verfügbaren Datensätze in Teilen unvollständig sind.
Exemplarisch stellen wir die folgende neuere Studie zur Lebenserwartung mit MCL vor: "Evaluating real-world treatment patterns and outcomes of mantle cell lymphoma" von M. Narkhede u.a. (Juli 2022).
Sie bezieht sich auf den Verlauf von mehr als 4000 zwischen 2011-2021 in den USA diagnostizierten MCL-Fällen und richtet ihr Augenmerk vor allem auf Unterschiede im Verlauf von "klassischem MCL" und aggressiveren Varianten (blastisches MCL sowie MCL mit del 17p/mut TP53). Greifen wir zwei Ergebnisse der Studie als Grundlage für weitere Überlegungen heraus: Die mediane Überlebenszeit betrug für MCL-Fälle mit del 17p/mut TP53 42 Monate, für blastisches MCL 26 Monate, in der Kombination beider sogar nur 16 Monate. Demgegenüber lag die mediane Überlebenszeit der Fälle ohne del 17p/mut TP53 bei 75 Monaten, die der nicht-blastischen Fälle bei 80 Monaten. Die mediane Überlebenszeit für die MCL-Fälle ohne die beiden genannten Hochrisikofaktoren wird in der Studie nicht gesondert erwähnt, dürfte jedoch (extrapoliert) bei ca. 84 Monaten, d.h. sieben Jahren, liegen. Aber sehen wir noch einmal genauer hin.
Es fällt auf, dass im verwendeten Datenmaterial der Prozentsatz der 17p/mut TP53 Varianten (5%) an den MCL-Fällen deutlich niedriger liegt als in vergleichbaren akademischen Studien. Tatsächlich sind bei einem Großteil der Fälle aus dem zugrundeliegenden Datenbestand die entsprechenden differenzierenden Untersuchungen (NGS/FISH) überhaupt nicht vorgenommen worden, mit der Konsequenz, eine nicht unerhebliche Menge unidentifizierter (Hoch-)risikofälle der "falschen" Gruppe zuzuschlagen. Hierzu passt auch, dass die "pleomorphe Variante" (3% der Fälle) mit einem der "blastischen Variante" vergleichbaren Risikoprofil in der vorgenommenen Unterteilung einfach als "nicht-blastisch" gewertet wird. Man kann also davon ausgehen, dass der Unterschied in der Lebenserwartung zwischen der "Normalvariante" und Risikovarianten höher ist als in der Studie angegeben.
Aufgrund der eingeschränkten Datenverfügbarkeit ist die Studie auch nicht in der Lage, zwischen "overall survival" und "relative survival" zu unterscheiden. Das "overall survival" (OS) stellt das Überleben dem Tod aus beliebiger Ursache gegenüber, für das "relative survival" (RS) sind nur Todesursachen relevant, die direkt mit der Grunderkrankung (hier: MCL) zusammenhängen. Dieser Unterschied spielt im jüngeren Lebensalter statistisch kaum eine Rolle, bei einer Krankheit wie dem Mantelzelllymphom, wo der Altersschnitt zum Zeitpunkt der Diagnose um die 65 Jahre liegt, schon.. Wenn Studien aber nur das "overall survival" messen, wird "Alter" - ganz krankheitsunabhängig - zu einem der größten Risikofaktoren. Will oder kann man auf das "overall survival" als Endpunkt einer Studie nicht verzichten, würde eine aussagekräftigere Lösung darin bestehen, nach Alter zu differenzieren. Entsprechende Unterteilungen liegen aber für die besprochene Studie leider nicht vor.
Um nur einen Eindruck davon zu geben, wie sich eine Altersdifferenzierung auf die mediane Überlebenszeit auswirkt, greife ich auf eine etwas ältere akademische Studie aus dem Jahre 2019 mit 404 Patienten zurück ("Patterns of survival in patients with recurrent mantle cell lymphoma in the modern era" (6/2019 von Anita Kumar u.a.). Hier wurde retrospektiv die mediane Überlebenszeit (OS) für Patienten unter 65 Jahren bei Diagnosestellung ermittelt. Dabei betrug diese im Fall von Therapien, die (autologe) Stammzelltransplantationen miteinschlossen, 165 Monate und im Mittel aller anderen Therapieformen immerhin noch 120 Monate.
Angemerkt sei lediglich noch, dass die Bezeichnung "modern era" angesichts des Untersuchungszeitraums dieser soeben genannten Studie (2000-2014) etwas euphemistisch wirkt. Bis auf den Einsatz von Rituximab und Stammzelltransplantationen fehlten in dieser Zeit noch nahezu alle heute verfügbaren Mittel aus dem Werkzeugkasten der MCL-Therapie - angefangen mit Rituximab in der Erhaltungstherapie, dem Einsatz von BTK- und BCL-2-Hemmern, von BiTEs oder CAR-T-Zelltherapien. Diese Fortschritte haben sich denn auch im jüngeren Untersuchungszeitraum der "Real-World-Studie" bereits deutlich niedergeschlagen, wenn man die immer wieder zitierte durchschnittliche Überlebenszeit bei MCL von 3-5 Jahren als historischen, d.h. veralteten Bezugspunkt nimmt. Eine Aufschlüsselung nach Alter bei Diagnosestellung hätte die im letzten Jahrzehnt erzielten Fortschritte allerdings noch eindrucksvoller herausstellen können. ihnenMai